背景
在外顯子組測序（ES）資料中識別致病變異仍然是一個挑戰。在分析過程中，導致變異遺漏或曲解的潛在原因包括：選擇了錯誤的轉錄本、嵌合現象、資料庫中缺乏關於基因-疾病相關性的資訊，以及在採集表型過程中溝通不足或對錶型理解不全面。美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）變異分類系統主要考慮變異的分子和功能方面的證據。其中提及表型的標準包括PS4（“一致的表型”）、PP4（“對具有單一病因的疾病表型特異”）和PP1/BS4（“具有疾病表型的候選變異的共分離或缺乏分共離”）。此外，如果“患者的表型與基因相關的疾病相符，且表型特異”，則可以應用新發變異的PS2/PM6標準。
提供給基因組實驗室的臨床資料往往很少。為了瞭解表型是否與分子發現相符，有時需要深入的表型資訊。但目前為止，尚未確定傳達給實驗室的最小表型特徵集的要求。
我們的目的是描述在哪些變異解釋場景中，表型細化在外顯子組資料解釋中可能是重要的。
結果
在接受ES的614例病例中，有209例（34%）得到確診。在216個已知基因與疾病相關的基因中發現了致病變異。表S1和表S2總結了該診斷佇列的特徵和診斷病例中的遺傳模式。在另外10個病例中，研究小組在沒有已知基因與疾病相關的基因中發現了一個強候選變異；其中有7例病例後來被報道。這些病例被排除在本研究之外。
表1總結了16個病例，分為四類，這些病例均是因為有一個家庭成員（受影響與未受影響）的候選變異共分離和預期疾病狀態之間的差異需要對錶型資訊進行細化。
先證者和父母攜帶相同的致病變異，但父母沒有報告臨床表型
在這一類別中，我們遇到了11例病例（11/209，5。3%）。例如，在案例1中，攜帶NFIA變異（導致伴或不伴有尿路缺陷的腦畸形）的母親僅在表型澄清後才被認為是受影響的患者。同樣，在案例2、4和5中，傳遞給解讀人員的資訊是父母沒有受影響，但對他們的面部照片進行檢查後卻得出這些父母其實也受到了影響。此外，在表型澄清後父母仍被認為未受影響的情況下，要麼是已知診斷的疾病外顯不全（病例8和9），要麼是在父母中觀察到了嵌合現象（病例10和11）。總之，在7個病例中，表型澄清導致了父母疾病狀態的臨床定義發生改變（病例1-7）。
先證者和/或父母具有不同疾病但表型部分重疊
在這一類別中，我們發現了2例病例（2/209，0。96%）。在病例12中，同一家系中的兩種不同疾病均以大頭畸形為特徵，在攜帶ACAN變異的母親中，大頭畸形的表現處於臨界範圍，但在攜帶ACAN和TAOK1致病變異的先證者中大頭畸形的表現非常明顯。該患兒+3。8標準差的嚴重大頭畸形是由兩種變異並存引起的。在病例13中，在不同的家庭成員中發現了兩種具有相似表型的不同疾病；先證者身材矮小是由引起胰島素樣生長因子I抵抗的新發IGF1R變異所致，而他父親身材矮小是由與Missouri型脊椎幹骺端發育不全相關的純合隱性MMP13變異引起的。除了身材矮小外，先證者還有與IGF1R變異有關的小頭畸形，而父親的頭圍正常。
先證者與其他家族成員表型相似，但僅在先證者中鑑定出了致病變異
這一類別中包括了2例病例（2/209，0。96%）。病例14中，兩個胎兒在胎兒超聲檢查中均顯示頸部透明度增高，四肢短，於是進行了ES檢查。但只在一個胎兒中發現了一個導致短指發育不良並伴有常染色體性逆轉的新發SOX9致病變異。第二胎的臨床隨訪超聲排除了之前懷疑的肢體異常。在病例15中，先證者和母親均被報告患有腎囊腫。ES分析顯示先證者存在致病性PKD1變異，而母親沒有。獲得額外的表型資訊顯示，母親只有幾個單側腎囊腫，而先證者有多個雙側腎囊腫。因此，母體患病狀態可改為不受影響。
先前未知的母親狀況被確定為導致兒童表型的原因
在這一類中，只有1例（1/209，0。5%）。在病例16中，由於在母親中鑑定出PAH的純合致病變異，母親高苯胺血癥被懷疑是先證者表型的原因。聯絡了臨床醫生，先前未知的母親高苯丙氨酸血癥已被生化證實。在這種情況下，表型澄清導致了母親和先證者疾病狀態的改變。
總之，在16/209（7。7%）病例中，由於在父母或兄弟姐妹中的分子發現和疾病狀態之間的差異，變異解釋團隊認為與轉診臨床醫生進一步澄清表型資訊是重要的。共有12/16例（75。0%）家庭成員之一的疾病狀態由未受影響變為受影響或相反，其中11例父母和1例兄弟姐妹的疾病狀態發生了變化。然而，僅在一個病例（病例2）中，導致了變異分類的變化，從意義未明的變異變為可能致病的變異（透過去除BS4標準）。
結論
透過顯示由於測試個體的疾病狀態的錯誤分配而導致致病變異可能被遺漏或錯誤分類的情況，我們強調不僅要為先證者而且要為家庭成員收集表型資訊，並將其傳達給變異解讀團隊。向各解讀小組提供對父母認知狀況和身體狀況的全面描述，並收集父母的照片，包括他們從童年起的照片是至關重要的。此外，家庭成員臨床表現的差異，即使細微的差異，也應清楚地記錄下來。我們認為，將臨床遺傳學家納入ES資料解讀團隊將有助於識別需要獲得額外表型資料並與分子資料匹配的情況。
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