1
2
型糖尿病的主要病理環節
2
型糖尿病的主要病理基礎是胰島素抵抗和胰島
β
細胞功能衰退，其中後者是
2
型糖尿病發生與發展的中心環節。因此，
保護和維持胰島
β細胞的正常功能是防治糖尿病的關鍵所在。
根據細胞衰老理論，傳統觀點認為胰島β
細胞是從生到老，再到死亡的單向生命過程，而且基本上不能再生（其再生率僅為
3%
左右）。因此，胰島
β細胞功能衰退是由於細胞凋亡增加，導致總胰島β
細胞數量減少。在這種觀點的長期影響下，
2
型糖尿病曾被認為是不可治癒的終身疾病。直到
2012
年，這種觀點才得以動搖和改變。
2
重新認識胰島細胞
美國哥倫比亞大學醫學院內分泌科主任和糖尿病研究中心負責人
Domenico Accili
教授領導的團隊應用小鼠基因敲除等技術，於
2012
年
9
月在國際
頂
級學術期刊《
Cell
》上發表論文，
認為胰島β細胞功能衰竭的主要原因是細胞去分化，而不是細胞凋亡，
即已經分化或部分分化的胰島β細胞褪去成熟細胞的特性，反向迴歸到原始細胞，導致部分或全部丟失合成和分泌胰島素功能而進入一種休眠的狀態。
Accili
教授的研究重新整理了人們對胰島
β
細胞以及糖尿病發病機理的認識。為了證實
2
型糖尿病患者也同樣存在胰島
β
細胞去分化現象，
2016
年，
Accili
教授領導的團隊納入
30
名器官捐贈者（其中
15
名為
2
型糖尿病患者，
15
名為非糖尿病者
）
，提取他們的胰腺組織進行分析研究，首次證實人體中存在胰島
β細胞去分化現象。
在
2017
年的美國糖尿病學會年會上，
Accili
教授闡述了
胰島
β細胞去分化以及再分化（即β細胞逆轉為正常胰島β
細胞
）
的可能性觀點
。
3
胰島細胞去分化的原因
毫無疑問，真正能夠讓希望變成現實的首要環節，就是要清楚引起胰島β細胞去分化及再分化的原因和機理。遺憾的是，這方面的原因和機理仍然不明。現有的研究認為，在長期代謝超負荷（如高血糖）的情況下，慢性氧化應激、內質網應激、炎症因子等在胰島β細胞去分化的過程中發揮著重要作用。
另外，有報道指出，長期服用某些胰島素促泌劑也與胰島β細胞去分化有關。有研究認為，
胰島β細胞遭受過度代謝負荷（如高血糖），發生去分化，停止行使成熟β細胞功能。
胰島β
細胞這種在高糖環境下去分化的反應既是
“
自私
”
的，又是有利的。
一方面，這會使患者的血糖更難控制，另一方面，可使自身免於高糖引起的細胞應激，儲存
“
實力
”
，在高糖環境條件改善時又重新分化。胰島
β細胞所處氧化環境也與其去分化息息相關。多方研究證實，胰島中抗氧化酶的含量很低，易受到氧化應激損傷。已有研究還表明，糖毒性誘導的慢性內質網應激導致胰島β細胞特異性轉錄因子逐漸喪失以及內分泌祖細胞標誌物的出現，即慢性內質網應激會導致β細胞去分化。另外，
糖尿病患者的胰島中富含炎症細胞，炎症細胞產生的細胞因子會誘導胰島β細胞去分化
。
4
喚醒休眠胰島細胞的方法
針對上述的研究結果，人們陸續發現了一些可
透過影響胰島β細胞去分化和再分化過程從而幫助恢復胰島β細胞功能的方法
，包括：
01
NEWS
藥物治療
既然高糖毒性可讓胰島β細胞發生去分化，那麼，補充外源性胰島素可減輕高糖持續刺激β細胞帶來的應激壓力，從而使β細胞得到充足休息，使去分化的胰島β
細胞再分化而重新分泌胰島素。這一設想首先在動物實驗上得到了驗證。現在對新診斷的
2
型糖尿病患者，國際國內的專家學者均推薦進行
短期胰島素強化治療。
另外，基礎胰島素聯合其他藥物，如胰高血糖素樣肽
-1
受體激動劑治療有助於更好地改善
β細胞狀態，抑制去分化。不過，有研究發現，儘管藥物作用可恢復去分化胰島β細胞的功能，但這種恢復必須建立在藥物持續作用的情況下。
當藥物作用消失，β細胞可能再次陷入去分化的狀態。
02
NEWS
代謝手術
代謝手術只適合於藥物等治療措施不能顯著改善體重和代謝紊亂、肥胖的
2
型糖尿病患者，而且手術指徵嚴格，故
不適合大多數
2
型糖尿病患者。
03
NEWS
生活方式干預
2019
年，英國發表了著名的糖尿病緩解臨床試驗結果。在這項主要由營養學家所進行的研究中，對早期（平均病程為
3
年，最長不超過
6
年
）
肥胖（平均體質指數為
34。6
千克
/
平方米）的
2
型糖尿病患者，在不使用胰島素的情況下進行強化飲食干預，透過減輕體重，代謝指標（包括血糖等）可以逐步恢復正常
。
其中三分之一患者的病情緩解可持續兩年以上。該研究證實，特定的飲食或營養干預可以有效緩解
2
型糖尿病，同時也表明特定的營養素對於
2
型糖尿病的緩解非常重要。
這一結論得到了越來越多的研究結果的支援。在多項研究中，透過從細胞、動物到人體的科學實驗的驗證，
一些具有控糖、抗炎和抗氧化的食藥兩用成分經科學配伍產生協同作用，具有保護和修復胰島β
細胞的效果
，而且在許多病程超過
10
年的
2
型糖尿病患者身上也能觀察到這種改善胰島
β細胞功能的效果。
這也充分說明，雖然在糖尿病的程序中保護和修復胰島β細胞的措施越早實施效果越好，但對於病程較長的糖尿病患者，只要方法和措施得當，仍然可以透過改善胰島β細胞功能來緩解糖尿病病情。
2型糖尿病最新治癒希望
隨著對糖尿病認識的不斷深入，2型糖尿病的治療理念也發生了很大的變化，與傳統治療方案相比，新的治療理念更趨於科學和理性，更接近疾病的本質，其核心內容是強調早期、聯合、強化和保護胰島細胞。為了加深認識、便於領悟，筆者從十個方面就新舊治療理念的轉變簡述如下：
從單純降糖向控制多重心血管危險因素轉變
英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等循證醫學研究表明，嚴格控制血糖雖可顯著減少糖尿病微血管併發症，但大血管併發症並無顯著降低。現己知道，糖尿病患者往往聚集了眾多的心血管危險因素，包括高血糖、血脂紊亂、高血壓、腹型肥胖、高血凝及慢性炎症狀態等，這些危險因素促進了動脈粥樣硬化的形成。目前認為，對2型糖尿病的治療，僅僅控制血糖是遠遠不夠的，應當針對各種心血管危險因素實施全面控制，達到減少糖尿病慢性併發症，改善患者預後的目的。
2。從儘量單藥治療向早期聯合用藥治療轉變
以往在應用降糖藥物時，往往是先用一種藥物“單打獨鬥”直到用至最大劑量，血糖仍然得不到滿意控制時，才被迫採取“聯合作戰”。目前認為，這種迫不得已的被動式“聯合用藥”不利於對患者胰島B細胞功能的早期保護，不利於血糖的長期控制達標，不利於防治糖尿病的各種併發症。
新的治療模式主張在疾病早期採取積極聯合治療的方案，在單一藥物的半量（最大允許劑量的一半）不能使血糖得到滿意控制時，不是盲目加大單一用藥的劑量，而是積極採取非同類藥物聯合應用，早期聯合用藥可以充分發揮不同藥物之間的協同作用，使血糖快速並持久達標，減少因各自藥物劑量過大可能導致的不良反應。
3。從首選降糖藥向早期應用胰島素轉變
英國前瞻性糖尿病研究顯示，由於胰島素抵抗持續存在B細胞功能隨著病程發展呈進行性下降。在確診糖尿病之初，胰島功能即己喪失50%，而且以後每年以4%_5%的速度遞減，大約5年之後，胰島功能僅存25%，10年後胰島功能幾乎喪失殆盡，從而導致磺脲類藥物的完全失效以及血糖居高不下。
目前主張早期應用胰島素，其理由是：可以糾正內源性胰島素的相對不足，降低高血糖對B細胞的毒性作用，減輕胰島B細胞的負擔，使受損的胰島B細胞得以休息和恢復，提高自身胰島素分泌功能，另外，透過解除“糖毒性”和“脂毒性”還可以改善周圍組織對胰島素的敏感性，不僅有利於血糖的良好控制，還可以有效保護血管，減少或延緩各種併發症的發生。
4。從“逐級漸進治療”向“積極理性化治療”轉變
2型糖尿病的傳統治療模式是所謂“階梯治療”。即先從改變生活方式（飲食控制及運動治療）開始，然後採取單一口服降糖藥治療，若藥量加至最大療效還不理想，再採取藥物聯用，最後不得己才使用胰島素。這種階梯式治療模式過於保守，不利於血糖迅速控制達標，患者在高血糖狀態下暴露的時間過長，不利於阻止或延緩併發症的發生。另外，胰島素應用太遲，有可能錯過修復胰島功能的最佳時機，致使B細胞功能進行性下降的趨勢不可逆轉，因此，改進傳統的治療模式迫在眉睫。
“積極理性化治療“是近年來根據2型糖尿病自然病程中不同階段的病理生理特點而提出的最新治療理念。所謂”積極“就是儘早給予藥物治療，早期聯合用藥，使血糖儘快控制達標。所謂”理性“就是尊重疾病發生、發展的內在規律，根據不同階段病理生理特徵採取針對性的治療方案。其核心內容有兩點①主張將能夠改善胰島素抵抗且對胰島B細胞和對大血管有保護作用的噻唑烷二酮類藥物（胰島素增敏劑）作為治療2型糖尿病的一線藥物，應用於疾病的全過程；②根據不同階段胰島功能衰減的程度，適時加用胰島素促泌劑或胰島素。
5。從”胰島素促泌劑“向”胰島素增敏劑“轉變
目前認為，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病因，是導致心血管疾病等慢性併發症的罪魁禍首。胰島素抵抗自始至終貫穿於2型糖尿病發生、發展的全過程。因此，對於2型糖尿病的治療必須從源頭抓起，解決“胰島素抵抗”這一關鍵問題，進而實現對高血糖及其他各種心血管危險因素的控制，保護胰島B細胞，延緩2型糖尿病的進展，減少糖尿病慢性（大血管和微血管）併發症的發生率。
不恰當地過度使用胰島素促分泌劑（如優降糖）。不僅不利於對胰島B細胞的保護，反而可能加速胰島B細胞的衰竭，導致降糖藥物繼發性失效。而噻唑烷二酮類胰島素增敏劑可以直擊胰島素抵抗，對胰島B細胞和大血管均有保護作用，不僅有利於實現長期穩定的血糖控制，延緩2型糖尿病進展，而且可以減少糖尿病微血管和大血管病變的發生率。
6。從“普通胰島素促泌劑”向“早時相胰島素促泌劑”轉變
早時相（第一時相）胰島素分泌對體內葡萄糖正常代謝十分必需，它可以降低肝糖輸出，抑制脂肪分解，迅速地控制餐後高血糖。2型糖尿病早期即已出現早時相胰島素分泌缺陷，由此導致餐後高血糖和繼而發生的代償性的延遲的高胰島素血癥，加速胰島B細胞的衰竭。早時相胰島素促分泌劑（如諾和龍）具有“快進快出”的優點，可明顯改善胰島B細胞早時相胰島素分泌，產生類似生理性胰島素分泌的模式，故可較好地降低餐時和餐後血糖水平，同時避免了藥物對胰島B細胞的持續過度剌激，對胰島B細胞具有一定的保護作用。
7。從“常規治療”向“強化治療”轉變
強化治療可以有效保護胰島B細胞，使受損的胰島B細胞得以休息和修復，從而恢復和提高患者自身胰島素分泌功能；也可以有效保護血管，減少或延緩各種併發症的發生。經過積極強化治療，早期糖尿病患者中約有10%可以停用口服藥物。這種強化治療不僅適用於初發糖尿病患者，也適用於那些血糖嚴重超標，而口服藥物療效欠佳的患者，能使其儘快迴歸正常。
8。從“竭澤而漁”向“保護胰島B細胞”轉變
胰島功能衰減是2型糖尿病病情惡化的重要標誌，以往在治療糖尿病時，為了追求快速降糖效果，往往選用長效、強效胰島素促泌劑，這種“殺雞取卵”的短視行為，不利於對胰島B細胞的保護，會加速胰島功能衰竭，最終導致藥物繼發性失效。
臨床上透過以下措施可以延緩或避免B細胞的過快、過早衰竭：①長期理想控制血糖，②避免長期大劑量應用胰島素促分泌劑，尤其是強效刺激劑（如優降糖）；③合理應用改善胰島素抵抗和減輕“脂毒性“的藥物，如噻唑烷二酮類藥物，④提倡使用早時相胰島素促泌劑，⑤早期聯合應用口服降糖藥物，⑥早期聯合或換用胰島素治療。
9。從單純藥物治療向綜合治療轉變
片面注重藥物，忽視飲食和運動治療是當前糖尿病防治存在的一個突出問題。殊不知，糖尿病防治離不開”五駕馬車“具體說來，飲食療法是基礎，運動療法是手段，藥物治療是關鍵，病情監測是保證，糖尿病教育是根本”五駕馬車“缺一不可，只有密切配合才能取得滿意療效。
尤其值得一提的是糖尿病教育，這一點非常重要。透過糖尿病教育可以幫助糖尿患者糾正錯誤認識，更新治療觀念，積極配合治療，在平時的生活中更好地管理自己。
10。從”重治輕防“向”防治並重“轉變
糖尿病前期是指血糖介於正常人和糖尿患者之間的過渡階段，包括糖耐量損害（IGT）、空腹血糖異常（IFG）以及IGT+IFG三種情況，處於糖尿病前期的個體今後發生糖尿病的風險很高，這部分人往往同時還伴有高血壓、脂代謝紊亂等情況，比血糖正常的人更容易發生大血管病變。透過對這類高危人群進行早期干預（生活方式干預或藥物干預），不但可以減少糖尿病的發生率，還可以減少心血管疾病的發生率。循證醫學試驗證實生活方式干預比藥物干預更為有效，更經濟，值得大力提倡。
