儘管
反社會行為
（
antisocial behavior，ASB
）
具有很大的遺傳性，但尚未確定與該性狀密切相關的特定遺傳變異。本研究由廣泛反社會行為聯盟
（BroadABC）
對來自28個發現樣本
（N = 85，359）
和5個獨立複製樣本
（N = 8058）
的基因型資料和廣泛的ASB測量資料進行元分析資料。
Jorim J。 Tielbeek
團隊近日將其最新成果發表在
Molecular Psychiatry
雜誌上，名為
“
Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis
”。
反社會行為（ASB）是破壞性行為，其特徵是隱蔽和公開的敵意以及侵犯他人的權利和安全
。
除了對他人造成傷害外，患有ASB的人本身也面臨更高的刑事定罪風險以及心理健康和藥物濫用問題。鑑於這一切，
闡明ASB的發病機制、出現和持續存在的機制是一項研究當務之急。
統計遺傳學研究一致揭示了環境和遺傳風險因素在ASB個體間差異發生中的相關性。然而，迄今為止，沒有針對廣泛ASB的GWAS薈萃分析檢測到SNP或重複出的基因。
對泛ASB的薈萃分析確定了
與FOXP2中常見變體的關聯
在進行QC和估算後，來自 28 個佇列的 85，359 名被試和最多 7，392，849 個變體可用於分析。作者使用 METAL對廣泛的 ASB 表型進行了彙總性別GWAS薈萃分析，並在7號染色體上發現了一個全基因組顯著基因位點
（chromosome band 7q31。1，圖1a）
。
最顯著的SNP是
rs12536335
（圖1b，c）
，位於FOXP2基因轉錄起始位點上游的內含子區域。FOXP2 基因與言語和語言的發展有關，但也與廣泛的其他特徵和診斷有關
（見圖1d）
。
圖1。GWAS 薈萃分析（N = 85，359）對廣泛反社會行為的基於SNP的結果。
遺傳力和多基因評分
在定量BroadABC資料中，h
2
SNP
估計為3。4%
（s。e。 = 1。2%）
，在iPSYCH 病例對照資料中估計為24。8%
（s。e。 = 3。1%）（人群中的患病率估計為2% ）
，在綜合薈萃分析中7。7%
（se = 1。1%）
。
為了評估 ASB GWAS 薈萃分析中得出的 PRS 對 ASB 其他指標的預測效果如何，作者在五個獨立資料中進行了 PRS 分析，這些佇列均未出現在 GWAS 薈萃分析中
（圖2）
。
發現與
基於 BroadABC PRS 的顯著關聯
：兒童 ASB 和少年定罪的官方記錄，與父母和教師報告的 12 歲以下的 ASB、12 歲以下的行為障礙診斷、18 歲的外化譜
（externalizing spectrum）
以及 22 歲以下的刑事定罪官方記錄有顯著關聯，行為障礙和反抗障礙。
圖2。柱狀圖說明了PRSs解釋的方差比例（增量R2，或ΔR2）。
作者發現 ASB 與生殖特徵
（例如，較年輕的第一胎年齡）
、認知特徵
（例如，受教育年限較少）
，人體測量學特徵
（例如，腰臀比增加）
，神經性特徵
（例如，更多的抑鬱症狀）和吸菸相關特徵（例如，曾經吸菸）
有關。當然，這裡強調的是相關性，即使是遺傳的，也不意味著因果關係
（圖3）
。
圖3。ASB與先前公佈的其他性狀和疾病結果的顯著遺傳相關性。
總 結
作者對來自人群佇列和臨床診斷與 ASB 相關的 85，359 名個體的廣泛 ASB 進行 GWAS 薈萃分析，揭示了位於FOXP2基因中的 7 號染色體上的一個
新相關位點（7：114043159， rs12536335）
。FOXP2 基因在大腦的感覺、邊緣和運動迴路以及肺、心臟和腸道中表達。它編碼一種轉錄因子，可作為眾多靶基因的調節因子，並涉及大腦發育的多個方面
（例如神經元生長、突觸可塑性）
。
FOXP2 於 20 年前首次被發現，當時該基因的罕見雜合突變與涉及言語運動缺陷的單基因疾病相關，並伴有表達和接受語言的障礙。儘管先前的行為研究報告了語言問題與 ASB 之間的聯絡，但在這裡過度解釋 FOXP2 的發現還為時過早。
透過GWAS，
該位點的 SNP 與一系列外化特徵相關，包括 ADHD、大麻使用障礙和一般風險承受能力。
鑑於 SNPS 在該位點參與不同的行為特徵和診斷，並考慮到較小的效應量，很明顯 FOXP2 變異與 ASB 的關聯本身具有有限的解釋價值。
本研究表明多效性和考慮更廣泛 ASB 表型的複雜病因的重要性。BroadABC 等大規模合作將促進流行病學研究的擴充套件，從而能夠進一步探索遺傳風險和社會環境風險之間的相互作用，以及它們如何促成 ASB 的多方面起源。
參考文獻
Tielbeek， J。J。， Uffelmann， E。， Williams， B。S。 et al。 Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis。 Mol Psychiatry （2022）。 https：//doi。org/10。1038/s41380-022-01793-3
