撰文 | 裴坤林 張輝 責編 | 周葉斌
儘管常規化療能夠治癒約60%的兒童原發性急性髓系白血病（AML），然而對於難治或復發的AML（R/R-AML）至今醫治手段依然欠缺。當AML患兒不幸復發時，家長總問醫生：有什麼新型藥物或治療方法可以選擇嗎？其實，無論是科學研究工作者，還是臨床研究工作者，一直圍繞這個問題在不斷努力。
多種新型靶向藥物（如索拉非尼、吉瑞替尼、吉妥珠單抗和維奈克拉）在兒童R/R-AML治療中顯示出一定的優勢，卻也有明顯的侷限性。免疫治療在B淋巴細胞惡性腫瘤的成功，為AML的治療提供了新思路。其中，嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）被視為一種治療難治/複發性血液系統惡性腫瘤的高效療法。過往研究已經證明靶向CD19的CAR-T細胞免疫療法在R/R B-ALL患者中非常有效。然而，CAR-T在AML中的前景尚不明朗。
為什麼會存在這樣的現象呢？究其原因，AML是一組異質性極強的髓系惡性腫瘤，可選擇靶點多（CD33、CD123、CD117、CD38、LewisY、TIM3等）、免疫靶向潛在影響造血幹細胞功能、毒副作用不明確等等，都限制了CAR-T細胞在AML中的應用和推廣。不過大量研究也顯示C型凝集素樣分子1 （CLL1）是一種新型AML幹細胞相關抗原，它在AML幹細胞、大多數AML祖細胞和單核細胞上高表達，而在正常造血幹細胞和淋巴細胞上低表達。這表明靶向CLL1的CAR-T細胞免疫療法可能是一種新的AML治療方法。
2022年9月23日，南方春富（兒童）血液病研究院作為牽頭單位，
李春富
教授
作為牽頭人與廣州市婦女兒童醫療中心合作在
Leukemia
發表題為
Characteristics of anti-CLL1 based CAR-T therapy for children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia： the multi-center efficacy and safety interim analysis
的文章，
報道了CLL1 CAR-T細胞治療兒童R/R-AML多中心臨床研究的中期研究成果及初步成效。
在進行臨床試驗之前，研究團隊首先透過體外實驗及動物實驗嘗試驗證靶向CLL1的 CAR-T細胞的靶向能力及腫瘤細胞殺傷潛力。
結果顯示靶向CLL1的CAR-T在臨床前小鼠模型中表現出較強的抗腫瘤活性。
靶向CLL1的CAR-T在臨床前小鼠模型中表現出較強的抗腫瘤活性。A。對B-NDG小鼠靜脈注射5×
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表達熒光素酶的HL60細胞。2天后，分別靜脈注射3×
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或1×
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抗CLL1 CAR - T細胞，透過活體小鼠成像系統評估治療前後小鼠AML狀態。B-C。抗CLL1 CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤負荷和生存分析。（每組5只）
基於動物實驗結果以及既往個案靶向CLL1的CAR-T治療在R/R-AML的結果，研究團隊設計了該項臨床試驗並在中國臨床試驗註冊中心（ChiCTR1900027684）及美國臨床試驗註冊庫（NCT03222674）註冊。該研究招募了8名R/R-AML兒童參加自體抗CLL1 CAR-T細胞免疫治療的1/2期臨床試驗，目的是評估抗CLL1 CAR-T細胞治療的安全性和初步療效。
患者在淋巴細胞清除治療後回輸了自體抗CLL1 CAR-T細胞。CAR-T治療後，所有患者均出現了1~2級細胞因子釋放綜合徵（CRS），但無任何致死事件。8例患者中有4例達到形態學無白血病狀態（MLFS）和微小殘留病變（MRD）陰性，1例MLFS合併MRD陽性，1例達到完全緩解合併不完全血液學恢復（CRi）但MRD陽性，1例部分緩解（PR），1例保持穩定（SD）狀態但CLL1陽性的幼稚AML 細胞被清除。這些結果表明抗CLL1的CAR-T細胞免疫療法對於兒童R/R-AML的治療來說一種耐受性良好和有效的選擇。對患者進行隨訪顯示目前有5名研究物件仍然存活，其中4人為持續緩解狀態，1人在最後一次隨訪時復發。
抗CLL1 CAR-T誘導AML患者完全緩解。A。臨床試驗設計示意圖。B。輸注抗CLL1 CAR-T細胞後患者的反應持續時間和總生存時間。8例患者中有6例在CAR-T細胞輸注後接受了異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）治療。患者2在第二次HSCT後死於移植物抗宿主病。患者4在HSCT後復發並死於疾病進展。在另外2例未接受造血幹細胞移植的患者中，患者5在完全緩解12個月後復發，患者6死於疾病進展和嚴重的肺部感染。CR/CRi/MLFS：完全緩解/完全緩解合併血液學不完全恢復/形態學無白血病狀態，MRD：微小殘留病變，PR：部分緩解，SD：疾病穩定。
研究團隊在關注抗CLL1 CAR-T細胞治療療效的同時，對其全身毒副作用進行了系統評估。研究團隊記錄了從淋巴細胞清除開始到CAR-T細胞輸注後60天的不良事件。所有患者均出現了1~2級細胞因子釋放綜合徵，未見心臟、呼吸系統、肝臟、腎臟、胃腸道及面板毒性。
不良事件資訊記錄
綜上所述，
該研究結果顯示抗CLL1 CAR-T細胞治療兒童R/R-AML具有安全、可控的特點和高靶向療效，臨床應用前景廣闊。但初步結果顯示抗CLL1 CAR-T細胞治療無法達到治癒R/R-AML的作用，可能更合適的是為更好地進行造血幹細胞移植做橋接。
該療法也需繼續做改進，以進一步提高兒童R/R-AML的臨床治療效果。
撰文
責編
製作
排版 | 車潔 校對 | uu
