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三十年前，超聲檢查開始注意到早期妊娠胎兒頸後過多液體積聚，提示胎兒非整倍體高風險，這一關鍵性發現開啟了產前篩查的新紀元。頸部透明層（NT）與血清標記物和母體年齡相結合，形成了妊娠早期聯合篩查（FTCS）的關鍵要素。FTCS很快成為產前篩查21、13和18三體的基準檢查，為妊娠11-13周孕婦提供了85%或更高的檢出率。然而，隨著過去十年中無創性產前檢查（NIPT）的開展，一些國家中有超過20%的婦女選擇NIPT作為一線篩查試驗。
儘管NIPT在所有常見常染色體非整倍體篩查中具有最高的敏感性和特異性，一些專業學會繼續推薦並支援保留11-13周的NT超聲，因為該檢查為準確測定孕齡、識別多胎、確定絨毛膜性和早期發現胎兒異常提供了機會。在當前NIPT、微陣列和胎兒外顯測序的分子時代，爭論焦點已經從是否保留11-13周的超聲檢查用於早期結構異常，轉移到NIPT低風險但NT增厚的妊娠最佳化管理上來。
頸部透明層測量
1 NT是什麼？
NT是指妊娠早期超聲胎兒頸部後方皮下積液。在頭臀長度（CRL）為45-84 mm的胎兒中測量時，NT是一個強有力的非整倍體標記物，與11+0到13+6周妊娠相關的孕早期NT增厚、頸靜脈囊擴大、囊性淋巴管瘤（有分隔的增厚NT）或水腫胎之間不容易區分，然而，臨床管理遵循相似方法，不考慮影像差異。與NT增厚的不同情況反映了不同的潛在機制，包括心功能不全、細胞外基質成分改變、頭頸部靜脈充血和淋巴引流障礙。
在NIPT低風險情況下， NT測量仍然是11-13周超聲掃描的一個重要組成部分，作為NIPT遺漏的遺傳異常和胎兒異常標誌物（表1）。常規核型檢查正常的不良妊娠結局的總風險與NT測量值成正比（表2）。
關鍵諮詢要點：由於與NIPT未檢測到的結構和遺傳異常相關，NT測量值仍然是11-13周超聲檢查的重要組成部分。當NT測量值>6。5mm時，有80%的不良妊娠結局風險（表2）。
2 什麼是NT測量值異常？
在整倍體胎兒中，NT的正常範圍隨胎齡而變化。根據FTCS篩查演算法，需要進一步診斷評估的“NT增厚”有不同定義，如≥3。5mm的固定測量值，或妊娠特異性閾值≥99th百分位數。有些學者建議降低提供遺傳諮詢和產前診斷的閾值，如3。0mm或95th百分位數。ISUOG沒有明確“NT增厚”的定義，但ACOG和SMFM現在建議閾值為3。0mm或第99th百分位數，儘管這兩個定義並不等同。
Bardi等人最近計算了NT測量的曲線下面積（AUC），發現預測先天異常的最佳NT閾值為3。55mm。同樣，預測不良妊娠結局的最佳臨界值為3。6mm（AUC 0。779，敏感性為70%，特異性為75%）。如果使用低於3。5mm的閾值，建議使用胎齡控制的99th百分位數，或1。9倍MoM，因為這對於非典型染色體異常的檢出率與3。0mm閾值相似，但假陽性減少了31%。這種胎齡調整尤其重要，因為10-11周時NIPT低風險婦女可能建議在11-13+6周的後半期（即12+4-13+6周）的解剖掃描，以提高對結構異常的檢出率。這種轉變可能會造成NT>3。0mm但低於第99個百分位數的整倍體胎兒數量的增加。
關鍵諮詢要點：對於NIPT低風險的NT增厚的定義，國際上沒有明確共識，傳統的固定界限為3。5mm。如果選擇較低閾值，應採用胎齡控制閾值，如99th百分位數或1。9倍MoM，可能會降低非典型染色體異常的假陽性率。
3 妊娠11周前頸部水腫怎麼辦？
越來越多的機構在10周時進行“NIPT前”超聲檢查，以排除稽留流產、多胎妊娠或實際孕周不準可能導致的CRL2。2mm（10周時NT第95th百分位數）或水腫胎兒的結局，結果表明，結構異常的為4%，染色體異常的為19%，且與NT的厚度呈正相關。
在77/104例妊娠中，22例繼續進行11-13+6周的超聲檢查，82%的頸部水腫消退，這些病例的不良結局（流產、結構或染色體異常）較NT≥3。5mm的要少（分別為10。9%和76。5%，P
當在正式NT評估前超聲提示可能異常時，建議考慮推遲NIPT，並在12-13周內重新評估超聲。如果在12-13周時仍有NT增厚或明顯的結構異常（包括全身水腫），應進行診斷性檢查。如果頸部水腫已消失，且未檢測到任何結構異常，則選擇診斷性檢查或NIPT篩查均可以。目前尚缺乏對
關鍵諮詢點：儘管11周前頸部水腫可能提示流產或胎兒畸形的風險增加，但許多會自然消失。12-13周的進一步評估將有助於確定是否有必要進行篩查或診斷。
4 什麼導致了這種情況？
父母經常擔心，NT增厚是由於妊娠期間的行為，或者有時是其他文化或精神信仰所致。理想情況下，由臨床醫生以一種既能滿足心理社會需要又能解決實際問題的方式回答。
關鍵諮詢點：除少數例外，已確定的NT增厚原因與母親行為或環境暴露無關。
無創性產前檢查
5 NIPT結果低風險排除了哪些問題？
鑑於NIPT的種類繁多，基因組覆蓋率各不相同，這一看似簡單的問題變得越來越複雜。根據染色體、胎兒分數、平臺和針對的基因組區域大小，在特定分析中也有不同的檢出率。臨床醫生需要了解特定的NIPT產品、其侷限性（生物學和統計學）以及剩餘風險等概念，才能回答這個問題。各種不同的NIPT檢測存在著很大差異，結果解讀和判斷也會因上述因素的干擾存在不同。
選擇包括：
針對常見的常染色體三體的NIPT：21、13和18三體、+/-性染色體非整倍體（SCA）和胎兒性別
全基因組NIPT：1-22號常染色體三體，1-22號大片段染色體非整倍體>10Mb，+/-SCA
針對包括22q11。2微缺失綜合徵+/-其他特定微缺失綜合徵的常見常染色體三體的靶向NIPT
靶向NIPT加三倍體+/-微缺失篩查（基於SNP的選項）
NIPT低風險排除條件的可信度取決於陰性預測值（NPV）。這是疾病背景流行率和NIPT檢測特定疾病的靈敏度所決定的。在低風險NIPT（除嵌合外）後，妊娠期出現常見常染色體非整倍體的可能性非常小，特別是在胎兒結構正常的情況下這種可能性更低。然而，對其他條件下NPV的信心各不相同，並且受到生物學變異和缺乏NIPT低風險結果的後續隨訪資料等因素的阻礙。總之，低風險NIPT不能完全排除常見的常染色體三體以外的疾病。
關鍵諮詢要點：雖然在低風險NIPT結果後出現常見的常染色體非整倍體可能性很低，但NIPT不能完全肯定地排除任何疾病。大多數NIPT根本不能排除微缺失/重複和鑲嵌現象。
初始評估
6 下一步應該做什麼？
a詳細詢問其家族史和既往病史（包括既往生育史）；
瞭解其流產、先天異常、死胎、血緣、身體和智力殘疾家族史。可以提供有關罕見的單基因疾病原因和NT增厚遺傳模式的潛在資訊。病史可能揭示結構異常的潛在風險因素，如妊娠前糖尿病或致畸劑暴露，包括先天性感染。
雖然胎兒感染與頸部水腫有關，但主要表現在妊娠中晚期的胎兒水腫。在一項對426例10-14周時NT增厚研究中，6例有母體血清學提示近期母體感染，但沒有一例被證實有胎兒感染。
b 12-13周和16周的專業胎兒超聲檢查
NT≥3。5mm的整倍體胎兒中約有1/3（30。7%）存在結構異常。鑑於結構異常的風險增加，建議對所有NT增厚的胎兒進行詳細的專業產科超聲檢查。在過去十年中，12-13周的超聲檢查對結構異常的檢出率有了顯著提高，特別是使用經陰道成像，目前，預計在一般胎兒群體中至少可以檢測到50%的異常。
16周超聲可監測NT進一步演變和13周內未發現的其他結構異常。在最近的一項研究中Le Lous等人發表的研究表明，16周掃描檢測到的相關結構異常比例最大：孕早期可檢出31。3%，16周檢出41。2%，22周檢出剩餘的27。4%。因此，16周時超聲掃描有助於早期診斷主要結構異常。
如果採用≥95個百分位數的較低NT閾值，相關結構異常的總體發生率較低，約為1/10（9。3%）。大多數結構異常在18周前也可檢測到，無論是在11-13周掃描時，還是在轉診就診時（18周前）。
胎兒異常的早期診斷為預後提供了進一步資訊，併為染色體微陣列（CMA）診斷試驗提供了強有力的指徵。在NT增加和結構異常胎兒中，常規核型正常後，CMA的額外發現率為7%，孤立的NT增厚（無結構異常）的CMA異常結果為4%。然而，如果存在明確主要結構異常，父母可能會覺得有足夠的資訊決定終止妊娠（TOP），不需要再行產前遺傳診斷。應鼓勵夫妻對妊娠組織進行檢查。
c採用CMA診斷
2015年的薈萃分析表明，5%的NT增厚且核型正常胎兒（定義為≥3。5mm）經CMA檢出具有臨床意義的複製數變異（CNV）。相比之下，NT閾值為3。0mm的正常核型後CMA檢出率與無超聲異常的產前診斷效率相似，即0。37%（1/270）。
關鍵諮詢點：病史，詳細的產科超聲檢查和CMA而非核型的診斷檢查應該是NT增厚且NIPT低風險評估的一部分。
產前診斷效率
7 低風險NIPT後經CMA上檢測到染色體異常的可能性有多大？
最近幾項研究對包括SCA在內的靶向NIPT結果低風險的CMA檢測結果進行了建模，總結見表3。靶向NIPT忽略或遺漏的最常見情況包括：三倍體、罕見的常染色體三體（通常為嵌合體，包括侷限性胎盤嵌合）、22q11。2微缺失綜合徵、其他致病性CNV、，和單體X嵌合。具有臨床意義的染色體異常風險取決於NT增厚定義、是否存在相關結構異常以及NIPT覆蓋範圍。
總的來說，對NIPT低風險、NT≥3。5mm或≥99th百分位數再行產前診斷檢測到具有臨床意義致病頻率為3。5-6。1%。對於NT 3。0-3。4mm或95-99百分位數的胎兒，風險較低，為1。5-1。9%。
如存在超聲異常會增加染色體異常的風險。在一項針對80000多名女性的大規模人群研究中，在存在其他超聲結構異常的情況下，靶向NIPT存在低風險（染色體21、13、18、X和Y），非典型染色體異常的風險將從3。1%增加到11。0%。檢測到的最常見致病性CNV為22q11。2缺失綜合徵，與該CNV在其他人群中最常見的排序一致。
NT為3.0-3.4mm的胎兒進行全基因組NIPT後亞微結構缺失/複製的風險
綜合原始資料和既往綜述後，Petersen等計算了NT為3。0-3。4mm、全基因組10-Mb解析度NIPT為低風險的胎兒的殘餘風險為1/500（0。2%）。Bardi等分析了1007例NT 95-99th百分位數胎兒在低風險全基因組NIPT後的結果，並計算出CNV的風險為0。9%。對於NT≥第99百分位數的胎兒，這種風險上升到3%。
關鍵諮詢要點：NT測量值越高提示致病性CNV可能性越大，如合併其他超聲異常則進一步增加了這種機率。將高於背景機率的非典型染色體異常人群分開的閾值為3。5mm和/或>99th/1。9MoM。產前診斷和CMA為父母提供重要資訊。
基因組檢測
8 CMA結果正常，是否應進一步檢查？
對於NT增厚CMA結果正常的，遺傳諮詢可能會轉向單基因檢測。在所有與NT增厚相關的單基因疾病中，約有一半屬於RASopathy家族，相關基因panel是CMA正常、NT增厚的最常見的檢查目標。
RASopathy檢測
統稱為RASopathys，這組遺傳病是由Ras/絲裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）訊號通路的失調導致，該通路中有20多個基因。最常見的RASopathy綜合徵，Noonan綜合徵，其產前超聲表型已得到充分證明，包括NT增厚，伴有或不伴有頸部水囊瘤、水腫、胸腔積液和心臟異常。RASopathy的診斷通常使用下一代測序和定製基因面板進行，或外顯或基因組測序，並進行有針對性的資料分析。
Bardi等報告，NT>99th百分位數的胎兒（包括結構異常胎兒）的單基因疾病總髮生率為3。3%，其中Noonan綜合徵幾乎佔一半（1。4%）（表4）。當存在多個超聲徵象與RASopathy相關時， CMA正常後的總診斷率為10-14%。在最近的研究中，Scott等人都發現，正常CMA後的RASopathy檢測的總診斷率為14%（50/352），但孤立NT（1/90）的總診斷率與具有其他典型超聲異常的NT相比要低得多（16%，27/167）（表4）。這些發現與Stuurman等關於產前RASopathy檢測的大型研究一致，該研究建議RASopathy檢測僅適用於非常大的孤立NT（≥5。0mm），或至少存在一個典型超聲特徵。
全外顯和全基因組測序
NT增厚產前診斷的最後一步可能是全外顯或全基因組測序，分析與出生前後存在的單基因疾病相關的許多基因。最早的一項胎兒外顯子研究包括5例孤立性NT升高的胎兒，但沒有得到任何陽性診斷。自此，對於CMA正常的孤立性和非孤立性NT升高的胎兒進行了研究。Yang等對73例孤立的NT≥3。5mm且CMA正常的胎兒進行了trio-WES。四例致病性變異中有三例在妊娠中期超聲檢查出結構異常，導致妊娠終止。
當僅考慮那些在妊娠早期孤立性NT增厚、CMA正常且在妊娠後期沒有超聲異常的胎兒時，該研究中外顯子測序的診斷率僅為1。4%（1/70）。Sparks等對127例患有非免疫性水腫的中期妊娠胎兒進行了外顯測序。診斷時的中位妊娠期為20周（範圍13。4至24。6周）。在29例NT增厚或水囊瘤（孤立或合併其他異常）的病例中，31%（9/29）有致病性變異。然而，在孤立性NT增厚或水囊瘤病例中，診斷率為7%（1/15）。當水腫、滲出或其他淋巴系統異常的存在時使致病變異的發生率增加到24-34%。當結合這些研究中所有明顯孤立性NT>3。5mm時，加權平均診斷率為3。7%，包括RASopathy疾病（表4）。
何時提供胎兒外顯或RASopathy panel可能會受到競爭因素的影響，即等待進一步的超聲表型資訊以指導適當的檢測，以及父母對全面及時結果的渴望。基因組測試費用昂貴，需要詳細的檢測前後諮詢、特定基因選擇和胎兒表型背景下的差異解釋。患者、機構、成本是重要的考慮因素，將根據當地情況而有所不同。
關鍵諮詢點：對於孤立性NT升高、CMA正常的胎兒，使用RASopathy panel進行單基因檢測的預期檢出率約為1%，外顯測序約為3-4%。全面的檢測前後諮詢，包括可能進一步檢測的現實預期是重要的考慮因素。進一步胎兒表型分析可以更好地輔助檢測選擇、基因選擇和變異解讀。
最終評估
9 20周超聲檢查正常、CMA也正常。後續出現問題的可能性有多大？
20周超聲檢查顯示正常，頸部水腫消退，CMA正常，應該可以放心，胎兒/嬰兒存在重大健康問題的機率可能不大於普通人群風險。最近發表的一項前瞻性研究比較了203名產前存在孤立性NT≥95第百分位數的兒童2歲時的神經發育結果，對照組NT測量值正常。發現NT增加組的平均發育在正常範圍內，但略低於對照組。這些令人欣慰發現也適用於那些孤立性NT≥ 3。5mm的胎兒。
大多數重大心臟缺陷可在18-22周內識別出來，但只有一小部分在妊娠晚期或出生後才能被發現。嚴重骨骼發育不良的常見特徵也會表現為早孕期NT增厚或水腫，因此，妊娠中期或晚期對也要對胎兒長骨進行評估。有些結構異常在妊娠期不易發現，如肺或胃腸道異常。可以考慮24周進行胎兒超聲心動圖檢查。
關鍵諮詢要點：當中期妊娠調查正常時，父母應確信可能會有良好的妊娠結局。嬰兒出院前的臨床檢查應告知產後隨訪的必要性。
圖1 NT與孕周、CRL的線性關係
圖2 NT增厚、NIPT低風險後的診斷思路
作者：
張樹泉
文章來源：
泰山母胎醫學公眾號
編輯：
暖暖
作者簡介
張樹泉
男，副主任醫師，畢業於上海交通大學醫學院，醫學博士。從事婦產科臨床工作20餘年，專業理論紮實，緊跟國內外學科進展，擅長產前篩查及診斷，多胎妊娠的臨床診治及各種產科急危重症的處理，產科出血性疾病的複雜手術治療。熟練處理各種產科疑難疾病，對產科危、急、重症的救治具有豐富的臨床經驗。 承擔山東大學醫學生的理論授課及臨床帶教工作，主持或參與科研課題5項，發表學術論文10餘篇。
學術任職：山東省醫學會圍產學會委員、山東省疼痛學會婦產科分會委員、常委、青年委員會副主委。山東省衛生技術監督專家組成員、山東省婦幼保健機構評審專家。
