公元302年12月，長沙王司馬乂殺了齊王司馬冏後，又將他的三個兒子囚禁在金墉城，並廢黜了他的弟弟北海王司馬寔。司馬乂雖然身在朝廷，但事無鉅細，都要到鄴城諮詢大將軍司馬穎。司馬穎用孫惠作參軍，陸雲作右司馬。
李含等人聽說司馬冏死了，便帶兵退回到長安。當初，李含以為長沙王司馬乂勢力微弱，必然被司馬冏所殺，想趁司馬冏殺了司馬乂後再指控他擅殺而出兵討伐司馬冏，然後趁機廢掉晉惠帝，改立司馬穎為帝，用司馬顒為宰相，自己便得以用權。後來司馬冏被司馬乂所殺，司馬穎和司馬顒則仍然留在自己的藩國，最終不像李含所謀劃的那樣。司馬穎仗恃功勞，越發驕奢，百度弛廢，更甚於司馬冏執政的時候。司馬穎又嫌司馬乂在洛陽朝廷裡，自己不能隨心所欲，便想除去司馬乂。那時皇甫商已成為司馬乂的參軍，而他的兄長皇甫重是秦州刺史。李含勸司馬顒道：“皇甫商既然被司馬乂重用，皇甫重最終將不會成為明公的人，不如及早除去。明公可上奏請升遷皇甫重擔任朝廷內職，然後趁他經過長安時將他捉捕。”
秦州在司馬顒的左右布有耳目，於是皇甫重得知李含的陰謀，便送公文到尚書省告發，並發動隴上的軍隊去討伐李含。司馬乂考慮到兵戎剛剛停息，不願再起干戈，便派遣使者奉詔命令皇甫重罷兵，內徵李含為河南尹（相當於京都市長）。李含於是赴洛陽就任，而皇甫重卻不奉詔。司馬顒便派遣金城（今甘肅蘭州）太守遊楷和隴西太守韓稚等聯合四個郡的軍隊去攻打皇甫重。司馬顒還派人送密信到京師，讓李含聯絡侍中馮蓀和中書令卞粹密謀刺殺司馬乂。皇甫商手下的人截獲了該信使，便把這事告知司馬乂，於是司馬乂馬上捉捕了李含、馮蓀、卞粹，把他們全殺了。在洛陽的司馬穎心腹諸葛玫和牽秀也牽連在這件案子中，但得以倉皇出逃，跑到鄴城司馬穎那裡去了。
司馬顒聽說李含等人被殺，立刻起兵討伐司馬乂。司馬穎早先上奏章請求舉兵討伐那時氣勢囂張的南蠻反賊張昌，朝廷同意了。後來張昌之亂被平息了，司馬穎便趁機想利用招募到的軍隊和司馬顒一道攻打司馬乂。盧志勸道：“明公先前有大功於朝廷，卻仍然能夠委託大權給他人，辭去朝廷的恩寵，所以時望非常良好。明公現在依然應該駐軍關外，穿著文臣的官服入朝，這才是霸主的所作所為。”謀臣邵續也勸道：“兄弟有如左右手。明公想要對付天下的敵人，卻先砍去自己的一隻手。實在不應該這樣做！”長沙王司馬乂是司馬穎的兄弟，所以邵續這麼說，然而司馬穎不聽，反而派刺客前往刺殺司馬乂。刺客到長沙王府上時，正好長沙國左常侍王矩值班侍衛，發現刺客臉色不對頭，便將他捉住殺了，司馬乂因此得免於難。
公元303年八月，司馬顒和司馬穎共同上奏章道：“司馬乂論功行賞十分不公平，與右僕射羊玄之和左將軍皇甫商專擅朝政，殺害忠良。我們籲請陛下將羊玄之和皇甫商處斬，然後遣返司馬乂回到他的藩國去。”司馬乂看了奏章後，便讓傀儡皇帝晉惠帝下詔說：“司馬顒膽敢擅舉大兵，威逼京師與皇輦，朕將親帥六軍誅討奸逆。現在馬上任命司馬乂為太尉，都督朝廷內外軍事，出兵抗禦。”
司馬顒任命大將張方為都督，率領精兵七萬，從函谷關東出直奔洛陽。司馬穎也帶兵駐紮在朝歌，任命平原內史陸機為前鋒都督、率領自己部將王粹、牽秀、石超等軍隊二十多萬人，南進緊逼洛陽。陸機原是以羈旅的外鄉人身份事奉司馬穎，突然一下子身居司馬穎各個部將之上，王粹等人都心裡不服。謀臣孫惠和陸機關係密切，勸陸機把都督的位置讓給王粹。陸機說：“那些將領會以為我瞻前顧後，真這麼做怕只會加速禍害。”便不聽孫惠的勸告。陸機臨行前，司馬穎跟他說：“如果大功告成，我當進爵將軍為郡公，授以重任。將軍請勉力好自為之！”陸機說：“昔日齊桓公信任管夷吾，終於建立霸主的功勳；而燕惠王懷疑樂毅，到頭來功敗垂成。今天大事成功與否，關鍵在明公而不在我。”盧志跟司馬穎說：“陸機自比管仲和樂毅，卻將殿下比擬為暗主。自古以來，從來沒有過作臣下的，在被任命為大將出師之前，陵辱他的君主而可以成功的先例。”司馬穎默然無語，但並不收回成命。司馬穎的南進大軍從朝歌列隊直到河橋（今河南孟津東北），戰鼓的聲音幾百裡之外都可以聽到。
司馬乂讓晉惠帝親征禦敵。八月中旬，晉惠帝抵達十三里橋。司馬乂又派皇甫商帶兵一萬多人在宜陽抵禦張方。不久，晉惠帝的親征軍回到宣武場，然後在石樓下榻。九月上旬，親征軍抵達河橋。不久，張方襲擊並打敗了皇甫商。幾天後，晉惠帝的親征軍抵達芒山，然後晉惠帝臨幸偃師，接著在豆田下榻。
司馬穎的大軍進駐河南，阻斷清水修築軍壘。九月中，皇后羊氏的父親羊玄之因為過分擔憂恐懼而去世。晉惠帝聽說後，急忙率軍回到洛陽城東，想親自參加岳父的喪禮。月底，司馬穎部將牽秀的軍隊抵達緱氏，離洛陽僅有五十里。司馬乂趕忙帶上晉惠帝與親征軍趕赴緱氏。兩軍對壘，朝廷大軍戰敗而退卻。司馬乂帶著晉惠帝的御駕登上一座小山丘，讓士兵高聲呼喊道：“皇上在此，膽敢隨牽秀造反的人，將被夷三族！”牽秀計程車兵開始躊躇而不敢前進。於是司馬乂趁機驅兵大進，擊敗了牽秀。
張方則趁晉惠帝親征司馬穎軍隊之機，在擊敗皇甫商後率兵進入京城，大肆劫掠，百姓死於劫難的達一萬多人。待到司馬乂在緱氏打敗牽秀回師京都時，張方才退出洛陽。
石超率其所部進逼緱氏，正遇上牽秀兵敗，趕忙出兵增援他，從而防止了牽秀軍隊的全面潰敗。十月初，晉惠帝回到宮裡。牽秀重整旗鼓，以石超為後繼，進兵洛陽，在東陽門與司馬乂的軍隊交鋒，結果再次失敗。陸機看到形勢不利，便派遣使者前往鄴城請求司馬穎增兵。
司馬穎於是派將軍馬鹹前往相助陸機。馬鹹是晉初名將馬隆的兒子，自幼學習兵法，勇猛善戰。陸機命令牽秀和王粹攻東陽門，自己率軍與馬咸和石超攻建春門。當時陸機有兵馬十多萬，是朝廷軍力的三倍。然而朝廷軍隊都是精銳之師，而且司馬乂帶兵有方，士卒都願意為他拼死奮戰，於是儘管眾寡懸殊，司馬乂卻常勝不敗。司馬乂部將王瑚把長戟綁在幾千匹空馬身上，鼓作三輪後，讓這些馬匹直奔敵軍，突擊馬鹹陣容。馬鹹軍隊大亂，王瑚等便率領朝廷軍隊衝鋒陷陣，大破陸機的軍隊。馬鹹拼死而戰，想挽回敗局，然而力不能支，最後被王瑚計程車兵活捉後殺死。司馬乂見司馬穎軍隊大勢已去，便發起全線進攻，在鹿苑徹底擊敗陸機的軍隊。陸機率領殘兵敗將逃到七里澗，戰死和跌進山澗淹死的人不計其數，溪水都為之不流。司馬乂大軍又陣斬司馬穎大將賈崇等十六人。石超在後，聽說陸機大敗，急忙領兵逃遁。司馬乂因為朝廷軍隊人數有限，終究不能全殲陸機的大軍，便收兵回守洛陽。
當初，司馬穎的寵幸宦官孟玖想讓他父親當邯鄲縣令，盧志等官吏都不敢違揹他的意志，只有陸機弟弟右司馬陸雲堅決不答應，說：“這縣令只有成都王府裡有資歷的僚佐才能擔任，怎能讓黃門宦官的父親尸位素餐？”孟玖因而痛恨陸雲。孟玖的弟弟孟超曾經是陸機的部將，在開戰前縱兵大掠，陸機派人捉拿掠民的首犯，想以軍法處置。孟超帶了一百多號鐵騎直接闖入陸機的主帥營盤，奪走被扣押的罪犯，惡狠狠地對陸機說：“貉奴，像你這樣的人還能作總督？”陸機的謀臣孫拯勸陸機將孟超斬首以正軍紀，陸機不答應。孟超對很多人造謠說：“陸機要謀反。”又寫信給孟玖，說陸機持有二心，因此軍隊不肯速戰。
後來孟超不接受陸機的節度，擅自輕率進兵，戰敗而死。孟玖懷疑陸機藉故殺害他的弟弟，便趁機在司馬穎面前講陸機的壞話說：“陸機懷有二心，我聽說他和長沙王暗通款曲。”司馬穎不信，說道：“陸機不可能辜負我。是我當年在齊王的刀下把他救出來的。陸機是個文人，必定不會恩將仇報。”牽秀歷來巴結討好孟玖，便幫著孟玖說：“常言道，文人無行。大王若不信，可問各位將領。”司馬穎部將軍王闡、郝昌、公師藩都是孟玖的人，牽秀便請司馬穎召見這三人。這三人全都共同證實說陸機有二心。司馬穎大怒，便讓牽秀帶兵捉拿陸機。司馬穎謀臣王彰勸道：“這次義舉，我軍雖然新遭挫敗，然而我強敵弱，這形勢洞若觀火。很平庸的人都知道大王戰敗長沙王只是遲早的事，何況像陸機這麼明達的人！他怎能愚蠢到這種地步，以致要棄強投弱？只不過陸機是東吳人士，殿下重用得太過頭，竟然用他做各位將領的都督，於是北方的舊部將領都因此忌妒他罷了。”司馬穎猶豫了許久，說道：“我可以不相信孟玖，然而牽秀等將領，跟從我已經很長時間了，我不可不信。而且馬鹹是我的愛將，陸機指揮不當，導致他戰死，單這一項也夠他死罪。”於是不聽從王彰的勸告。
陸機當時坐在主帥帳篷裡，聽說牽秀來到，急忙換下軍服，身著白衣，來和牽秀相見。牽秀率領四十名衛卒，跟陸機說：“我奉成都王旨令，前來收拿足下。”陸機說：“我早已聽說。如果應為兵敗領罪，我陸機無怨無悔。若說我有二心，蒼天可鑑，絕無此事！”牽秀不理會他的辯解。陸機說：“且容我一個時辰。”於是寫信辭別司馬穎。寫完後，陸機長嘆道：“華亭的鶴唳，我還能聽到嗎！”接著便被牽秀所殺，時年四十三歲。可憐一代文豪，死於非命。司馬穎又收捕陸機弟弟陸雲、親信陸耽和孫拯，都打入大牢。
陸機被害後，司馬穎的謀臣江統、蔡克、棗嵩等人上疏以為：“陸機謀略膚淺而導致失敗，殺他也沒錯。至於說他反叛，則大家都知道不是這麼回事。明公應該先審理陸機的造反事實，若有證據，到時候再殺陸雲等人也不晚。”江統等人再三懇請，司馬穎三天裡未置可否。蔡克到司馬穎面前，叩頭流血，求道：“孟玖忌恨陸雲的事實，沒人不知道。今天果然要殺陸雲，我深為明公可惜！”僚屬跟隨蔡克進來勸諫的多達幾十人，個個都流淚再三請求。司馬穎動了惻隱之心，有點想寬宥陸雲。孟玖見司馬穎有赦免陸雲的意思，便急忙扶司馬穎走進府內，然後叱喝蔡克等人出去，催令手下趕快把陸雲和陸耽殺了，並夷陸機三族。
孟玖想獲得陸機反叛的證據，便派獄吏嚴刑拷打孫拯，次數多達數百，兩個踝骨都被打得暴露出來，然而孫拯始終不改他的供詞，堅持說陸機是冤枉的。獄吏知道孫拯忠義剛烈，便勸他道：“誰不知道二陸的冤枉？不過使君應該愛護自己的身子才是。”孫拯仰天長嘆道：“陸君兄弟是今世的奇士，我承蒙他們的知己愛護，今天既不能救他們不死，又怎能忍心再誣陷他們！”孟玖等知道孫拯不可屈服，便叫獄吏偽造孫拯的供詞。司馬穎殺了陸機後，經常後悔，待到見了偽造的孫拯供詞，非常高興，跟孟玖說：“要不是愛卿的忠誠，我是不能主動除去這一奸人的。”便也夷了孫拯三族。孫拯門人費慈和宰意二人曾前往監獄申明孫拯的冤屈，孫拯勸他們回去，說道：“我義不負二陸，死是我的本分。你們卻何苦呢？”費慈和宰意說：“先生既然不負二陸，我二人又怎能有負先生！”因而極力為孫拯鳴冤，孟玖又把他們一併殺了。
司馬乂擊退司馬穎軍隊後，帶著晉惠帝又去攻打司馬顒部將張方，張方計程車兵望見皇帝的御駕，都不戰而退，張方於是大敗，戰死計程車卒多達五千餘人。張方退兵駐在十三里橋，眾將士很害怕，都想連夜西逃，張方說：“勝負乃兵家常事，善於用兵的人總能因敗而勝。今天長沙王以為我敗了，必然不以我為憂。我將出其不意，反而前進，修築堅固的堡壘，存足糧草，以作長久之計。”部將皆說：“這是好計策。”張方便夜裡暗中前進，在離洛陽城才七里的地方，修築數重堡壘，從外地買進稻穀以充足軍糧。
司馬乂打了勝仗後，以為張方不再是個威脅，卻忽然聽說張方在洛陽近郊修築了堡壘，大驚失色，馬上派兵圍攻。但因為張方壘堅兵強，司馬乂損兵折將，而無法攻克，不得不撤圍。雙方戰戰停停，互有傷亡，呈僵持狀態。
朝議以為司馬乂和司馬穎是兄弟，可以勸說他們各自罷兵，便派中書令王衍代行太尉，光祿勳石陋代行司徒，前往遊說司馬穎，勸他和司馬乂以陝河為界，停止爭戰，分地而治。司馬穎不答應。司馬乂因此親自給司馬穎寫信，為他陳述利害關係，希望與他和解。
司馬穎回信說：“先人開創的帝業，本來鴻運亨通。卻不料骨肉相殘，後族專權。楊駿賈謐縱毒為害，趙王齊王先後篡權。幸而這些人都已被誅殺，然而局勢卻仍不平息。我每想到王室即為之擔憂，心悸肝爛。羊玄之和皇甫商等人恃寵作禍，怎能不叫人憤慨！於是徵西將軍（司馬顒）釋出檄文，四海響應。我本以為仁兄會和他一致，在朝內擒拿皇甫商等人，將他們的首級送到長安。沒想到仁兄如此迷惑，居然自己淪為賊首！上而偽造皇帝的詔書，下而離間自己的愛弟，妄動兵威，任用豺狼，殺害親善。我前番派遣陸機出征，雖有黃橋的退卻，卻在溫南獲勝。今天我更有武士百萬，良將銳猛，足以與仁兄一決高低。仁兄若能聽從太尉的話，斬皇甫商等人的首級，罷兵退讓，自求多福，我也會和仁兄一樣，迴歸鄴都。敬請深思！”
司馬乂大怒，跟信使說：“我正乘鹿苑大捷的威風，橫掃十萬大軍如卷席。你家主子何能何德，竟然要我殺害無辜！我不是司馬穎，皇甫商也不是陸機！”便撕毀書信，叱退使者。司馬穎於是進兵威逼京師，張方也決開千金壩放水，導致洛陽水源開始乾涸。司馬乂發動王公奴婢手舂米穀，供給士兵，命令一品以下的官員，十三歲以上的男子全都服役，又盡數發動貴族的奴僕作為後備軍。於是洛陽城裡境況窮困，一石米價格高達一萬錢。皇帝的詔命只在洛陽一城有效而已。然而因為司馬乂的忠義，大家都願意效命朝廷，士氣不衰。
謀臣祖逖建議司馬乂道：“雍州刺史劉沈忠義果敢，雍州兵力也足以牽制司馬顒。明公應該啟奏皇上，下詔書給劉沈，讓他起兵襲擊司馬顒。一旦司馬顒境況窘迫，必然召張方回長安相救，那麼洛陽之圍就可以解開了。”司馬乂覺得有理，便下詔給劉沈。劉沈奉詔後馬上馳送檄文給州里各郡，不少郡縣都起兵響應。劉沈便聯合七郡人馬共一萬多人，直奔長安。
皇甫商也向司馬乂建議道：“我可以手持皇上的手詔，前往秦州，命令遊楷等人罷兵，同時命令我兄長皇甫重進軍討伐司馬顒。司馬顒必定抵擋不住秦雍二州的軍隊，一定會召張方回去。”司馬乂便派皇甫商微服間道前往秦州。皇甫商喬裝到達新平時，被他一個堂外甥認了出來。此人好吃懶做，品行很差，皇甫商屢勸不聽。這堂外甥因此很恨皇甫商，知道他是司馬顒的仇敵，便連夜把皇甫商在附近的訊息告訴司馬顒。於是司馬顒即刻派遣親兵，連夜馬不停蹄而來，在第二天清晨捕獲了皇甫商，把他帶回到河間王府殺了。
尚書令樂廣的女兒是司馬穎的王妃。有人私下對司馬乂說：“樂廣與司馬穎私通。”司馬乂問樂廣有無這事，樂廣神色不動地慢慢說道：“我怎麼可能用五個男孩交易一個女兒！”當時，樂廣的五個兒子都在洛陽，因此這麼說。然而司馬乂依然不相信。樂廣不久因為過分憂慮而去世。
司馬乂與司馬穎打了不少仗，基本都是勝利的，斬孟超，破馬鹹，大敗陸機於鹿苑，前後斬獲六、七萬人。而司馬乂又事奉晉惠帝，禮數極為周到，於是城中雖然糧食日益睏乏，士卒卻並無離心。張方雖然固守他的堡壘，但每次出擊都不順利，便認為洛陽是攻不下的，於是想帶兵回長安。
當時東海王司馬越在朝廷任職。司馬越是司馬懿弟弟司馬馗的孫子。雖然只是宗室的遠親，然而他為人謙恭而且樂意扶助平民，年輕時即有好名聲。後來慢慢升官，到這時已經是司空，相當於宰相了。司馬越因為洛陽城中糧盡，而二王圍兵不退，便以為司馬乂必敗。公元304年正月下旬，司馬越害怕自己最終受到牽連，便策動一些禁衛軍將領在一天夜裡拿下司馬乂，押送廷尉。第二天，司馬越入宮啟稟晉惠帝，讓他下詔免去司馬乂的官職，關進金墉城。繼而大赦，改元。
司馬乂在金墉城上奏章說：“臣不惜生命，只想到大晉衰微，宗室子弟所剩無幾，陛下也孤單危急。如果我死而國家得到安寧，那麼也是家族的好事。但只怕我的死只是親者痛仇者快的事，並無益於陛下。”然而他的奏章被扣壓而不能上達晉惠帝。
司馬越又讓晉惠帝下詔命令各守將大開城門迎接二王的軍隊。城門開後，禁衛軍將領才發現司馬穎的軍隊並不盛大，一點不可怕，大為後悔，便商議著想把司馬乂劫持出來，重新推舉他抗拒司馬穎。
司馬越聽說後大為恐懼，便想殺了司馬乂以斷絕大家的抵抗念頭。黃門侍郎潘滔勸道：“殿下如果殺了長沙王，將會失去民心。不如假手他人把他幹掉。”司馬越問道：“愛卿有什麼好主意？”潘滔說：“張方的堡壘不過西出七里之外。此人歷來狂妄自大，以為天下無敵，卻想不到屢次敗在長沙王手下，因此十分痛恨他。殿下如果派人密告張方，他必定會親往金墉城把長沙王奪走。到時長沙王的死期就不遠了。”司馬越喜出望外，依從了潘滔的計謀。
正月底，張方果然派遣部將郅輔帶了三千兵馬前往金墉城捉拿司馬乂，把他押回大營，隨後綁在木柱上，下面堆滿乾柴活活把司馬乂燒死。司馬乂悲號冤屈而死，死時才二十八歲。張方軍士見了這一慘狀，都為他流淚。當司馬乂的遺體將被掩埋在城東時，沒有官屬敢於前往，只有劉佑獨自為他送葬，徒步扶著喪車，失聲痛哭，哀傷之情感動了路人。張方認為他是義士，也不問罪。當初，司馬乂執權時，洛陽有歌謠說：“草木萌芽殺長沙。”司馬乂於304年正月二十五日被廢，二十七日死亡，正如歌謠所說。司馬乂將略有方，獎罰英明，所以屢次以少勝多，力保洛陽。可惜功敗垂成，死於東海王以及張方的毒手。
