隋文帝楊堅擔任北周大丞相時，虞慶則在丞相府擔任司錄一職。581年楊堅接受周靜帝禪位，建立隋朝，虞慶則升職為內史監，成為隋文帝的最信任的大臣之一，與高熲、蘇威、王雄並稱“四貴”。虞慶則為隋朝做的第一件大事，就是勸諫隋文帝滅了北周宇文家族的王爺們。
開皇二年，突厥進犯幽州，幽州總管李崇率三千騎兵迎擊，經過多日苦戰，隋軍最終戰敗，李崇也被箭射死。隋文帝得知訊息，派虞慶則和高熲分道率兵出擊突厥。突厥沙缽略可汗多次被隋軍打敗，於是派遣使者向隋朝請和。虞慶則也因為有功被封為尚書右僕射。
卻說沙缽略可汗的妻子是北周的千金公主，因北周被隋文帝取代，千金公主一直懷恨在心，總是慫恿沙缽略可汗入侵隋朝。沙缽略戰敗請和，千金公主也只好向隋朝低頭，自請改姓楊氏，作為隋文帝的義女，隋文帝封她為大義公主。
既然大隋與突厥已經是親戚了，之後隋文帝就派遣尚書右僕射虞慶則為正使，車騎將軍長孫晟為副使，前往突厥探親。沙缽略狡猾的很，他謊稱有病不能起來迎接，又說從他的先輩開始就沒有向人跪拜的習慣。長孫晟隨機應變，說：“大隋與突厥都是大國天子，可汗不拜，我們也不勉強，但大義公主是大隋的女兒，可汗作為大隋的女婿，總不能不敬岳父吧！”沙缽略這才腆著臉笑道：“得拜岳父。”於是跪拜接受詔書。
隋文帝楊堅
虞慶則又對沙缽略說應該向隋朝稱臣，沙缽略問左右之人：“什麼是臣？”左右回答說：“他們說的臣，就是我們這兒說的奴。”沙缽略轉向虞慶則說：“能做大隋皇帝的奴，都是虞僕射的功勞啊。”沙缽略贈送給虞慶則一千匹馬，並把堂妹嫁給了虞慶則。
虞慶則以使者身份私自接受突厥這麼大的禮包饋贈，以隋文帝多疑猜忌的性情，即使嘴上不說，心裡也不能不有所懷疑。尤其馬匹在古代作為重要快捷的交通工具，一千匹馬就可以組建一支小型的騎兵部隊了。加上虞慶則與沙缽略可汗的聯姻，難免會使隋文帝覺得他有不可告人的目的，從後來隋文帝對他的態度便可窺知一二。
開皇十七年，桂州人李世賢舉兵造反，隋文帝商議準備討伐，眾位將領有多人請求前往，隋文帝都不允許，獨對右武侯大將軍虞慶則說：“官位居宰相，爵位為上公，國家有賊人作亂，卻不想行動，這是為何？”虞慶則惶恐謝罪，隋文帝便任命他為桂州道行軍總管，率軍去征討李世賢。
虞慶則這次出征，任用他的小舅子趙什住為隨軍長史。虞慶則的想法也許是想給小舅子一個建功立業的機會。但趙什柱不這麼想，他因為與虞慶則的愛妾暗中私通，擔心事情總有一天會暴露，就想著害死虞慶則，好做個天長地久的露水夫妻。於是揚言說虞慶則不想出徵。隋文帝聽到訊息後，心情頗不高興，對虞慶則臨行前的賞賜就減少了些。
虞慶則畫像
李世賢叛亂很快被平定，虞慶則在率軍回京途中，路過潭州臨桂嶺，他眺望觀察山川形勢後說：“此地確實險固，如果有充足的糧食，再有得力的人鎮守，很難攻下來。”虞慶則的無心之語，被有心的趙什住記在心裡。
之後虞慶則派趙什柱先赴京報捷，藉機觀察皇帝的態度。一心想把虞慶則置於死地的趙什柱，到京後卻誣告虞慶則謀反。隋文帝命令法司審理此案。十二月虞慶則被殺，隋文帝任命趙什柱為柱國。
