與此同時，教如透過逃亡到備後的足利義昭請求毛利氏再次向大坂派出援軍。不過，現在織田信長手中最能幹的將領之一羽柴秀吉已經騰出手來，開始沿山陽道進攻備前國，他的弟弟羽柴秀長也在山陰道方面從但馬國對因幡發動了進攻，毛利氏已經完全無暇響應教如的請求了。信長沒有讓這個機會錯過，他再次請近衛前久前往大坂，才終於說服教如撤離。不過就在教如離開後不久，石山御坊卻在一場大火中被燒燬了。
起火原因到今日已經不甚明瞭，不過無論是教如撤離後命人燒燬，還是信長為徹底埋葬石山本願寺而燒燬御坊，抑或是當地居民在混亂中失火燒燬，信長將責任完全推給了自五年前起便擔任石山本願寺攻略作戰前線指揮官的佐久間信盛，將後者及其兒子信榮一起流放到了偏遠的熊野邊境。
教如在離開大坂之後一度前往雜賀試圖獲得顯如原諒，但後者卻拒絕對其表示理解。此後教如幾乎完全失去了立足之地，甚至一度希望投奔武田勝賴。直到後來豐臣秀吉時期，教如才在1593年顯如去世一年後得以繼承秀吉在京都為顯如重建的本願寺。到1602年，這座本願寺又因繼承權問題一分為二，分裂成了西本願寺和東本願寺，一向宗自此已經失去了所有政治影響力。
石山本願寺的倒塌，不僅使信長的西疆終於得到了確保，而且也撲滅了所有試圖在近畿威脅信長的希望。只要這一反信長勢力的最後橋頭堡仍在，如同松永久秀、荒木村重一樣的叛變就仍將不斷出現，而毛利氏也可以透過大坂繼續對近畿施壓，使京都永遠無法完全安定下來。而這一戰，也顯示在戰國日本這樣一個攻城裝置不周的國家中，想要攻克一個巨大的城堡是何等艱難。
這一戰的結束同時也正式宣告著一個新時代的來臨。在此之前，戰國時代的大名們已經共同摧毀了莊園制經濟體系，侵佔了幾乎所有皇室和貴族領地，架空了皇室以及公卿最後的實權，貫穿自鎌倉時代至戰國前期的整個日本中世社會體系已經搖搖欲墜。隨著石山本願寺舉兵的失敗，在中世社會秩序最後的遺孤寺院勢力也衰落了，整個日本所剩下的唯一政治力量便只有武士了。
原本有希望統一日本的織田信長在1582年遭到家臣明智光秀謀害，死於京都的本能寺自進入近畿之後，信長便不斷與各寺院進行著大量爭鬥，他甚至在1571年對參加反信長包圍網的比睿山延歷寺進行了屠殺，而後者卻正是在平安末期白河法皇口中為數不多的令他無法駕馭之事之一（“賀茂川之水、雙六之賭局與山法師，天下間唯此三事不如我意！”）。
同樣出於對寺院勢力的控制意圖，信長也屠殺了長島一向宗信徒。當寺院也從日本政治版圖上被抹去之後，完全由武士治世的時代便開始了。在此之前的鎌倉、室町幕府，在理論上只有統治天下武士的權力，而在此之後的江戶幕府，卻毫無疑問地成為了全日本所有人口的主宰。自石山本願寺舉兵的失敗到江戶幕府的建立，日本的近世社會拉開了帷幕，這一時代直到19世紀末明治維新後才宣告結束。
本願寺妥協後，在整個日本範圍內都已經沒有誰能阻擋信長繼續前進的腳步。大坂陷落同年，由於佐久間信盛的河內方面軍已隨著信盛本人被流放而解散，為確保近畿地區的安全，他又以明智光秀為首組建了新的近畿方面軍，而羽柴秀吉的中國方面軍也終於得以不受干擾地展開對毛利氏的進攻。1581年2月28日，信長將近畿方面軍、柴田勝家的北陸方面軍、織田信忠的東海方面軍以及他本人的直轄部隊等多達13萬人集中在京都，在天皇注視之下進行了持續整整一天的閱兵。
1582年2月，他又借武田氏內亂的機會發動了他的最後一次戰役。包括德川家康、北條氏直的同盟軍在內，其動員兵力達到了17萬人，到3月11日，武田勝賴和武田信勝被迫自殺，曾在武田信玄時期威震東海的武田家被徹底抹殺掉了。
