在對陣烏拉圭一戰，梅西5年以來首次在國家隊擔任替補，這是他第16次擔任替補，也是自2016年以來的第一次。在這16場比賽裡，梅西有過世界盃傳射、19分鐘戴帽的神奇表現，也有過染紅的尷尬時刻。
2005年8月17日，在對陣匈牙利的熱身賽裡，梅西迎來了國家隊處子秀。然而，
在第64分鐘出場替換洛佩斯之後，梅西很快就因為肘擊對手而被罰下。
同樣是在2005年，梅西之後在對巴拉圭、烏拉圭時替補出場。到了2006年，梅西在對安哥拉、象牙海岸時替補出場。
2006年6月16日，在世界盃對陣塞黑一戰，
梅西出場替換馬克西-羅德里格斯，迎來了世界盃處子秀。出場僅僅3分鐘，梅西就送出助攻，再過12分鐘，梅西打入了世界盃處子球。
在對墨西哥一戰，梅西出場替換薩維奧拉，而在
6月30日對德國一戰，梅西一直留在了替補席，目睹著阿根廷在點球決戰裡被德國淘汰
。佩克爾曼始終沒有給梅西出場機會，成了此役最大的爭議，也成了他執教生涯的一大汙點。
2007年7月6日對巴拉圭一戰擔任替補之後，梅西逐漸躋身主力陣容，直到2013年6月7日，梅西才在對陣哥倫比亞時再次擔任替補。這一次，梅西則是因為身體狀況不佳而留在了替補席。
2013年6月11日，由於阿根廷提前拿到世界盃門票，梅西在對陣厄瓜多時再次擔任替補。2014年6月7日，在對陣斯洛維尼亞的世界盃前最後一場熱身賽裡，梅西替補出場之後打入1球。
在兩年沒有擔任替補之中，梅西在2016年三次擔任替補。首先是6月6日對智利一戰，因為梅西肋骨受傷，馬蒂諾將他留在了替補席。6月11日，阿根廷在美洲盃小組賽裡以5比0戰勝巴拿馬，
在替補出場之後，梅西在19分鐘之內完成了帽子戲法。
6月15日對玻利維亞一戰，梅西再次替補出場。在之後5年時間裡，梅西從未缺席國家隊的比賽，直到11月12日對烏拉圭一戰，梅西才5年以來第一次在國家隊擔任替補。
