斯坦福大學團隊的研究顯示：將巨噬細胞等髓系免疫細胞的代謝狀態“恢復到年輕狀態”，或許能夠逆轉大腦衰老，對抗阿爾茨海默病（AD）。
過度炎症是衰老過程中的一個問題，會導致動脈粥樣硬化、癌症和認知能力下降等問題。但與年齡相關的炎症背後的機制還沒有被很好地理解。在1月20日發表在《自然》雜誌上的一項研究表明，年老的免疫細胞在新陳代謝方面存在缺陷，當在老年痴呆症小鼠模型中加以糾正時，可以減少炎症並恢復認知功能。
對此，美國蒙特大學免疫細胞新陳代謝研究者、並未參與這項研究的Eyal Amiel表示，在瞭解免疫細胞的代謝和營養使用及其如何影響它們的功能的十年之後，這項研究是一個“美麗的例子”，現在我們掌握了足夠的知識來干預、操作和影響結果。“與病理相關的特定代謝特徵是一回事，能夠操縱它是另一回事，能夠操縱它並扭轉這種病理是一系列令人難以置信的事件。”
斯坦福大學醫學院的神經學研究員Katrin Andreasson在20世紀90年代末做博士後期間被流行病學研究的一個現象困擾，偶爾服用非甾體抗炎藥（如布洛芬和萘普生）治療疼痛的人患阿爾茨海默氏症的風險降低。在約翰斯·霍普金斯醫學院Paul Worley的實驗室做博士後時，她和同事證明了大腦中環氧合酶-2 （COX-2）的過度表達導致了小鼠的阿爾茨海默病樣症狀：年齡依賴性炎症和認知能力喪失。
COX-2啟用是前列腺素E2 （PGE2）脂質產生的第一步，PGE2可以與免疫細胞上的一種受體EP2結合，促進炎症反應。為了堵塞這一通路，Andreasson的團隊已經證明，刪除小鼠巨噬細胞和腦特異性小膠質細胞（通常負責檢測和摧毀免疫入侵者和細胞碎片的細胞）中的EP2受體，可以減少炎症，並增加神經元對細菌毒素和神經毒素的反應存活率。
阿司匹林、COX-2、PGE2與EP2的關係
在新研究中，研究人員想要了解如何消除巨噬細胞中的PGE2訊號可以產生這些效果。他們首先比較了35歲以下和65歲以上獻血者的巨噬細胞。與年輕捐贈者的巨噬細胞相比，來自年老捐贈者的細胞產生更多的PGE2和EP2受體的丰度更高。當研究人員將人類巨噬細胞暴露於PGE2時，這些細胞改變了它們的新陳代謝。細胞不是利用葡萄糖產生能量，而是將其轉化為糖原並將其儲存起來，並將其鎖線上粒體無法獲取的地方以產生ATP。
“其結果是，細胞基本上能量耗盡。它們只是感到疲勞，不能很好地工作。”Andreasson解釋道。“它們不吞噬，不清理碎片。”作者在論文中寫道。這些碎片包括與神經退行性變有關的錯誤摺疊蛋白質。
敲除EP
2直接影響了巨噬細胞的線粒體數量和異常比例
當科學家用兩種EP2受體抑制劑中的一種治療來自平均年齡約為48歲的捐贈者的巨噬細胞時，糖原儲存減少，能量產生增加，細胞轉移到表達抗炎標記物。與人類細胞一樣，與年輕小鼠相比，年老小鼠的血液和大腦中PGE2水平和巨噬細胞中EP2受體水平也更高。當研究人員在阿爾茨海默病小鼠模型或用兩種藥物中的一種抑制EP2功能的動物身上敲除全身巨噬細胞中的受體時，細胞的新陳代謝得到了改善。老鼠與年齡相關的炎症也發生了逆轉，與此同時，與年齡相關的認知能力下降。用不能進入大腦的EP2拮抗劑治療動物，因此只針對外周巨噬細胞的受體，也能改善老年小鼠的認知能力。
抑制EP2的效果就是大腦和細胞“重返青春”
“最有趣的是，它們能夠證明巨噬細胞是導致與年齡相關的認知能力下降的原因，足以重新程式設計大腦外的巨噬細胞。”德國圖賓根大學神經退行性疾病中心的神經免疫學家Jonas Neher說，“下一步是弄清楚來自外圍的訊號是什麼，它會改變大腦中的小膠質細胞。如果能識別出這個特定的訊號，那麼就有了對小膠質細胞重新程式設計的另一種方法。”
“這些假設的研究結果的臨床前景很明顯，因為正如你所能想象的那樣，它不需要腦部手術或任何一種粗暴的、高風險的干預。”Amiel說，“相反，你可以系統地操縱細胞，並看到這些結果。”
