文獻：
Zhu， X。， Tang， HD。， Dong， WY。 et al。 Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states。 Nat Neurosci （2021）。
DOI：
https：//doi。org/10。1038/s41593-021-00811-x
導讀作者：Veronica
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封面：
Ania Leonova
打球受傷了傷口會痛，但其實心理的痛也會導致身體的傷痛。很多長期抑鬱患者常常會感到身體上的疼痛，在這種情況下，他們即使吃了醫生開的止痛藥，鎮痛效果也依然不理想。這說明
物理導致的痛和心理導致的痛，其實並不是同一種痛，它們很可能是由不同的神經環路控制的
。近日，來自中國科技大學的一群研究人員證實了這一點，其成果發表在《自然-神經科學》刊物上。
首先，研究者在小鼠的手爪上注射弗式完全佐劑（Complete Freund‘s adjuvant，CFA）和進行選擇性神經損傷（Spared nerve injury，SNI），建立了兩種物理性造成的異常性疼痛（allodynia）模型。這兩種物理性疼痛模型分別在建立第三天和第七天後都大大降低了小鼠的疼痛閾值（讓小鼠對刺激更容易產生疼痛反應）。值得注意的是，在這兩個模型裡，小鼠並沒有類似抑鬱的行為。
透過對丘腦各個核團的早期基因（immediate early gene，IEG）c-fos的篩查，研究人員發現這兩種物理疼痛模型建立後，丘腦後核（posterior thalamic nucleus，PO）細胞的活躍程度遠遠高於其他核團的細胞。這些活躍細胞大部分都為穀氨酸能神經元（glutamatergic neuron，以下簡稱PO
Glu
），如果用麝香酚（muscimol，MUS）抑制PO
Glu
神經元，小鼠的疼痛感則會減少。在體記錄和鈣訊號成像都顯示，PO
Glu
神經元在這兩個物理疼痛模型幾天後的放電活動有所增加，這也進一步確認這兩種物理疼痛模型的靶點為PO
Glu
。
-
Zhu et al。，
NatNeurosc
i。
-
接下來，研究者又建立了抑鬱導致異常性疼痛的模型，他們讓小鼠經歷了慢性束縛應激（chronic restraint stress，CRS）三週以後或者慢性不可預知性應激（chronic unpredictable stress，CUS）十天以後，小鼠也產生了異常疼痛的症狀，同時小鼠表現得也更加抑鬱。透過類似的對丘腦各核團活躍細胞的篩查，研究人員發現
束旁丘腦核
（parafascicular thalamic nucleus，PF）
的穀氨酸能神經元
（以下稱 PF
Glu
）
是
抑鬱疼痛模型的靶點
。
那麼，這兩種疼痛各自的神經環路分別是什麼呢？透過順行性病毒示蹤，研究人員發現
介導物理性疼痛模型的PO
Glu
神經元會投射到後肢初級軀體感覺皮層
（hind limb primary somatosensory cortex，S1HL）
的穀氨酸能神經元，形成PO
Glu
—S1HL
Glu
環路
。如果用光遺傳技術刺激PO
Glu
—S1HL
Glu
環路，S1HL
Glu
細胞的放電頻率變得更高，小鼠的疼痛感也有所增強。相反的，如果分別抑制PO
Glu
或PO下游的S1HL
Glu
神經元放電，小鼠的疼痛感也減輕了。值得注意的是，抑制PF
Glu
神經元的活性並不能減輕小鼠物理刺激導致的疼痛，這說明物理性疼痛的環路為特異性的PO
Glu
—S1HL
Glu
投射，
與PF
Glu
無關
。
利用類似的方法，研究人員發現和抑鬱疼痛模型有關的PF
Glu
神經元同時投射到前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）的穀氨酸能神經元（以下簡稱ACC
Glu
）和gamma-氨基丁酸能神經元（GABAergic neurons，以下簡稱ACC
GABA
）。透過在體記錄ACC神經元的放電行為，他們發現刺激PF
Glu
神經元能同時啟用ACC
Glu
和ACC
GABA
兩類神經元的放電，同時，ACC
GABA
和ACC
Glu
之間還構成了一個微環路：ACC
GABA
神經元能引發ACC
Glu
神經元的抑制性突觸後電位。在抑鬱性疼痛時，ACC
GABA
神經元的興奮性異常性降低，ACC
Glu
神經元的興奮性異常增高。如果用光遺傳技術啟用上游的PF
Glu
神經元，則可以降低ACC
Glu
神經元的興奮性，增高ACC
GABA
神經元的興奮性，從而減緩疼痛，降低抑鬱性行為。有趣的是，啟用PFGlu—ACC環路卻並不能減緩小鼠物理性刺激導致的疼痛。也就是說，
抑
鬱導致的異常性疼痛模型的神經環路為PF
Glu
—ACC
GABA-
Glu
投射
，它與PO
Glu
—S1HL
Glu
投射是兩條完全分開的神經環路。
心裡的痛和生理的痛並不是同一種痛，原來這樣的現象並不只存在於歌詞裡。這篇文章告訴我們，兩條神經環路各自管理受傷的痛和抑鬱的痛。所以，就算我們都很痛，你可能也真的不懂我的痛。
