當家中老人出現手部顫抖、行動緩慢、步伐雜亂等情形時，請注意！這些可能是長者們罹患帕金森病（Parkinson’s disease）的徵兆！帕金森病是一種中樞神經系統慢性退化疾病，通常發生在50-70歲的老年人身上。一些耳熟能詳的名字，像是人民作家巴金、拳擊手阿里等都曾被診斷患有帕金森病。然而到目前為止，帕金森病仍然無法完全治癒，因此開發出有效治癒帕金森病的療法是科學家的當務之急。在以往的科研成果指出
LRRK2
基因的變異與帕金森病有關，以LRRK2為靶點的療法也在不斷開發當中。
近日由Denali Therapeutics所主導，靶向LRRK2的小分子藥物DNL201在臨床前與臨床1期和1b期的研究成果發表在《科學》子刊
Science Translational Medicine
上。
研究的積極結果也為帕金森病患者帶來新的治療希望。
DN201是一種選擇性、腺苷三磷酸（ATP）競爭性、潛在“first-in-class”的血腦屏障滲透口服小分子藥物。
DN201靶向LRRK2蛋白，而LRRK2激酶活性增加所導致的溶酶體破壞，則被認為是造成帕金森病的主要原因之一。
此論文的臨床前模型實驗結果顯示，DNL201可以降低LRRK2激酶活性，並且增強在老鼠原代星狀膠質細胞與戈謝病（Gaucher disease）患者成纖維細胞內溶酶體的功能。以藥理學相關劑量，長期地在食蟹猴（
Cynomolgus macaques
）身上使用DN201時，也沒有觀察到不良反應。
圖片來源：123RF
論文所發表的臨床1期和1b期試驗共包含122健康受試者與28位帕金森病患者。
無論是在單劑或多劑DNL201給藥時，都觀察到LRRK2激酶受到抑制且沒有不良反應，且皆觀察到LRRK2相關通路被影響以及下游溶酶體生物標誌物的改變
。這些現象顯示DNL201在抑制LRRK2激酶上的專一性。此外，研究人員也同時在健康受試者與帕金森患者的脊髓液中發現大量的DNL201，此與DNL201具血腦屏障滲透特性相符合。
這些研究資料支援
DNL201
藉著靶向LRRK2來改善溶酶體功能，因此得以治療帕金森病的假說。重要的是，所觀察到的現象可以在安全、具耐受性的藥物劑量下進行。
Denali在日前宣佈與渤健（Biogen）合作，即將進行同為LRRK2激酶抑制劑的小分子藥物BIIB122（DNL151）治療帕金森病患的LUMA臨床2b期試驗。此多中心、隨機、雙盲、以安慰劑為對照組的臨床2b期試驗預計將招募640位患有早期帕金森病的患者入組。
參考資料：
［1］ Jennings， Danna et al。 （2022） Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson‘s disease。 Science translational medicine 14（648）： eabj2658。 DOI：10。1126/scitranslmed。abj2658
［2］ Denali Therapeutics and Biogen announce initiation of phase 2b study of LRRK2 inhibitor in Parkinson’s disease。 Retrieved June 14， 2022 from https：//www。denalitherapeutics。com/investors/press-release？id=8866&type=api
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