KRAS基因突變是最常見的致癌突變基因之一，存在於約25%的腫瘤中，與肺癌、結直腸癌和胰腺癌等致命癌症息息相關。好在，針對KRAS突變的靶向藥物已在臨床試驗中顯示出積極結果，美國FDA預計今年將批准首個KRAS抑制劑。
然而，別高興得太早，癌細胞可不會“束手就擒”，它通常會產生新的突變，對新的靶向藥產生耐藥性，進而導致疾病復發。
美國癌症研究協會（AACR）旗下《癌症探索》雜誌發表的一篇文章發現：針對“不可成藥”靶點KRAS，目前在研的多款KRAS抑制劑，並不能“一勞永逸”。研究團隊已確定了這類藥物可能出現的首批耐藥機制，並找到應對方案。
▌“不可成藥”靶向攻克在望
在健康細胞中，KRAS起著“開關”的作用，能調節細胞生長。當KRAS傳遞訊號時，需要與一種叫做GTP的分子結合，進入啟用狀態；當將GTP轉化為GDP時，KRAS蛋白便會進入失活狀態，停止傳遞訊號。然而，當KRAS基因突變時，其編碼的KRAS蛋白便會卡在“開”的位置，讓細胞不受控制地生長，並激活下游訊號通路。這會使得細胞增殖失控，導致癌症生長、轉移。
作為最常見的致癌基因突變之一，KRAS導致了32%的肺癌、40%的結直腸癌和85%-90%的胰腺癌病例。KRAS可細分為多種型別的突變，其中以G12C、G12D和G12R最常見。
自1983年被發現以來，研究人員一直致力於開發針對KRAS的新療法。不幸的是，由於KRAS的蛋白質結構缺乏傳統小分子藥物可以結合的“深口袋”結構，且在啟用狀態下與GTP結合緊密，一度被認為“不可成藥”。
但近年來，KRAS靶向治療領域已取得了新突破。多個針對特定KRAS突變（KRAS G12C）的新療法獲批在望。
好醫友醫療網腫瘤精準醫療專家邁克爾·卡斯特羅博士（曾多年獲評“美國頂級醫生”）指出，已有多個在研KRAS G12C靶向藥物在臨床研究階段表現亮眼，包括：Adagrasib（MRTX849）、Sotorasib（AMG510）、JNJ-74699157 （ARS-3248）、LY3499446以及泛KRAS 抑制劑BI 1701963。
▌KRAS靶向藥難逃耐藥“通病”，應對方案已在路上
不過，哈佛醫學院麻省總醫院胸部腫瘤中心及特梅爾靶向治療中心專家傑西卡·林（Jessica J。 Lin）醫學博士指出，儘管這些新療法對許多患者來說意味著新的希望，但它們也難逃靶向藥的“通病”——耐藥性。
在Adagrasib治療肺癌的一項早期臨床試驗中，一名女患者就發生了這種情況。腫瘤起初雖然縮小，但後來又重新長大了。
研究者揭示了除KRAS G12C之外的各種新的腫瘤突變。他們發現，在KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1上出現了許多新的突變，都可以重新啟用腫瘤細胞內由KRAS驅動的訊號通路（即RAS-MAPK通路），進而引起癌細胞生長和分裂。他們還發現了一種新的突變——KRAS Y96D突變，它進一步改變了KRAS G12C的蛋白結構，使其對Adagrasib、Sotorasib或其他同類抑制劑耐藥。
然而，他們透過實驗發現，一種KRAS G12C抑制劑（RM-018）能以不同機制與啟用狀態的KRAS G12C結合，從而抑制其功能。而目前多數KRAS G12C抑制劑針對的是失活狀態的KRAS，對啟用狀態的KRAS則無效。
“透過合理設計獨特的KRAS抑制劑，能克服患者對KRAS G12C抑制劑的耐藥性。”研究者指出，這項研究還只是冰山一角，需要透過進一步研究來充分掌握KRAS抑制劑的耐藥機制，為開發新療法和改善KRAS突變患者服務。
卡斯特羅博士指出，不同突變向RAS-MAPK再啟用的趨同表明，KRAS G12C抑制劑可能與其他藥物聯合使用，有待進一步探索。KRAS抑制劑與下游RAS-MAPK訊號通路抑制劑聯用，該領域正進入一個充滿前景的創新臨床試驗時代，有望改善KRAS突變患者的預後和生存率。
參考資料：
https：//medicalxpress。com/news/2021-04-scientists-uncover-mutations-cancer-resistant。html
haoeyou。com/druginfo/2021046101。html
