撰文｜nagashi
在醫藥界，有一種特殊的藥品——
二甲雙胍
（Metformin）
，二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，在全世界範圍內有數億名患者在使用。有趣的是，近年來的研究發現，二甲雙胍除了可以
降血糖
、
減肥
、還能
改善血脂代謝
、
減少心血管併發症風險
、甚至還有
抗衰老
和
抗腫瘤
的作用。這眾多的療效也使得二甲雙胍被人奉為“
神藥
”。
二甲雙胍還能給我們帶來什麼驚喜呢？
2021年3月25日，美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員在
Nature
子刊
Nature Immunology
上發表了題為：
Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication
的研究論文。
該研究發現
二甲雙胍可以作用於線粒體呼吸鏈複合體Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進而抑制人類CD4+ T細胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的複製
。
這一發現表明，
二甲雙胍和其他減少T細胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。
艾滋病
（AIDS）
是一種由
人類免疫缺陷病毒
（
HIV
）
引起的、危害性極大的傳染病。HIV可以攻擊人體免疫系統，艾滋病患者往往會因免疫系統崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，艾滋病患者的死亡率極高。
不僅如此，高突變率和高耐藥性使得艾滋病成為“
不治之症
”。美國華裔科學家
何大一
博士發明的“
雞尾酒療法
”雖然能有效控制患者體內的HIV病毒的載量，但作為一種聯合用藥治療方案，“雞尾酒療法”常常伴隨著嚴重的副作用，而且需要患者每天服藥，治療費用昂貴。
由此看來，尋找一種有效、且價格相對便宜的治療藥物對艾滋病患者的治療和預後是十分重要的的。
在此項研究中，研究團隊注意到
感染了HIV-1的患者會表現出CD4+ T細胞的代謝改變
。因此，研究人員分析了來自HIV-1感染患者的CD4+ T細胞的轉錄組，並揭示了
氧化磷酸化
（OXPHOS）
通路的升高與不良預後相關。
HIV-1感染患者CD4+ T細胞的轉錄組分析
具體而言，在艾滋病患者中，
HIV-1的載量與線粒體先天免疫受體NLRX1的表達呈正相關
。不僅如此，定量蛋白質組學和代謝分析揭示這種機制：HIV-1感染誘導NLRX1與線粒體蛋白FASTKD5的結合，促進線粒體呼吸複合物的表達，從而增強了OXPHOS和糖酵解過程，最終促進病毒複製。
NLRX1的表達與HIV-1病毒血症和OXPHOS通路呈正相關
這一研究表明，
CD4+ T細胞中的氧化磷酸化
（OXPHOS）
通路可以作為HIV-1治療的一個靶點
。因此，研究人員進一步探究了哪些藥物可以抑制氧化磷酸化通路。
值得注意的是，FDA批准的廉價、安全且廣泛使用的降血糖藥物——
二甲雙胍
，正好可以抑制OXPHOS通路。
而進一步的實驗也證實，二甲雙胍等抑制CD4+ T細胞氧化磷酸化的藥物和其他化合物，的確可以抑制HIV-1在原代CD4+ T細胞和人源化小鼠模型中的複製。
二甲雙胍可以抑制HIV-1在原代CD4+ T細胞和人源化小鼠中的複製
除此之外，研究團隊基於一項HIV-1患者治療研究進行的統計分析顯示，
同時服用抗逆轉錄病毒藥物和二甲雙胍的糖尿病-艾滋病患者，其預後更佳
。
具體表現為，這些患者的CD4+ T細胞水平更高，且血液中HIV病毒的平均水平相比不服用二甲雙胍的艾滋病患者要低33%！
對此，本研究的通訊作者
Jenny Ting
表示：“這項工作表明瞭CD4+ T細胞代謝在HIV-1複製中的重要性，並且提出了它可能是可靶向的。例如，
可以透過二甲雙胍等安全且廉價的代謝類藥物來減少HIV-1的病毒載量並恢復患者體內的CD4+ T細胞水平
。”
本研究的模式圖
總而言之，這項研究表明
HIV-1感染會導致CD4+ T細胞的代謝改變，而氧化磷酸化通路的升高與患者的不良預後相關
。更重要的是，該研究還揭示了
二甲雙胍等抑制氧化磷酸化通路的藥物可能是治療艾滋病的輔助療法，並指導著未來新的艾滋病聯合用藥方案。
參考文獻：
https：//www。nature。com/articles/s41590-021-00898-1
https：//www。nature。com/articles/s41590-021-00881-w
