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寬永十四年（1637年）十月二十五日，有馬村的村民掛起天主教耶穌畫像，秘密的進行宗教祈禱，這時本村代官林兵左衛門突然闖進，大聲訓斥正在聚會的信徒並撕毀了畫像，忍無可忍的信徒群起殺死了林兵左衛門。訊息傳到各個村落，沉寂已久的天主教徒終於發生的暴動，相繼殺死了領主任命的有馬村橫目付藤堂加兵衛、加津佐村代官安井三郎右衛門、小濱村代官高橋武右衛門等。
起義軍擁立天草四郎時貞為總大將，以有馬村天主教徒為中心力量，團結起各地的天主教徒和對幕府不滿的浪人武士，起義由此爆發。
天草四郎，本名益田，父親益田好次是小西行長的家臣。後來時貞被過繼給天草甚兵衛，改名為天草時貞。天草自小聰穎過人，有神童之稱，且外表俊秀。有一位相士曾對天草說：閣下面相尊貴，本應掌握天下，只可惜生在德川時代，難成大事。1614年左右，一個神父在被迫離開日本時曾預言：年後當出現一位天童，是上帝再世，精通教義，諳魔法，他一定會拯救你們。天主教徒相信天草時貞就是天童。
起義軍聚集力量準備圍攻領主的居城島原城。根據幕府的法令規定，各地大名的居城均是將軍所賞賜，名義上是歸屬於將軍，也就是“上樣御城”，如果被起義軍佔領，守城的人將處以死刑。島原家老岡本新兵衛等率領藩軍出城前往深江村狙擊起義軍，想剿滅叛軍於城外。
在深江村，藩軍遭遇了起義軍的埋伏，藩軍傷亡慘重。各地的天主教徒起義軍也紛紛向深江村支援，家老考慮到士兵連續作戰極度疲勞，率領藩軍退回到島原城。起義軍的聲勢更加浩大，暴動擴延到整個島原半島，居城幾乎被攻破，守城藩軍人數遠遠少於起義軍，唯有憑藉著堅固的城防工事一直在苦苦支撐，等待著幕府援軍。
幾日後肥後的天草也爆發了天主教徒起義與之相呼應，從領主寺澤氏本城唐津出發的藩軍3000餘人於十一月十日前往天草鎮壓起義軍。但首戰即告失利，在上島的小島子之戰中，藩軍大將三宅藤兵衛戰死。島原、天草起義軍合兵一處把唐津藩軍圍困在富岡城中，起義軍攻城數日，傷亡慘重，卻始終沒有破城。起義軍只能再次退回島原半島，進入島原領民舊領主有馬家廢棄的居城原城，固守待戰。
寬永十四年（1637年）十一月九日，幕府將軍收到報告，召開了老中會議，決定派遣幕府近臣板倉重昌為正使、石谷貞清為副使前往九州鎮壓起義軍。重昌是京都所司代板倉勝重的三子，是石高1。5萬石的譜代大名。
重昌一行出發後，後續報告陸續遞達將軍御前，感到事態嚴重的幕府決定再次派遣位高權重、具有威信的大臣松平信綱和戶田氏鐵為正副上使前往九州地區，領導島原、天草起義的平叛事宜。
重昌在後國高瀨，指揮彙集於此的肥前、肥後、筑後三國的藩軍，組成幕府征討軍。初次攻城不利，重昌改變策略，對原城進行圍困，修築固定工事，消磨起義軍的鬥志。幕府軍於十二月二十日再次發動了攻擊。起義軍亳不畏懼，用火槍、石頭、熱水多次擊退蜂擁而至的幕府軍，幕府軍傷亡慘重。起義軍不分男女老少，全民皆兵，整個原城的起義軍在天主教旗幟的號召下無比團結，每天祈禱禮拜的聲音響徹雲霄，讓幕府軍恐慌不己。
重昌決定在松平信綱、戶田氏鐵到達島原之前發動總攻，正擔任京都所司代的兄長板倉重宗也以家族榮辱為理由勸導重昌儘快攻下原城，剿滅叛亂。情急之下重昌召集陣前諸將領，下令於元旦發動總攻。
寬永十五年（1638年）一月元旦，板倉重昌和石谷貞清身先士卒，率領幕府軍向原城發動了總攻，大將重昌身中火槍戰死，石谷貞清受傷，一部分幕府軍突入進城內卻因傷過多而敗退下來。戰後清點傷亡人數，幕府軍死600餘人，傷3800多人，整個幕府軍的營地到處是散落的旗識和武器輜重，可謂是慘敗而歸。
