2021年美國網球公開賽繼續進行男女單打第三輪比賽爭奪，女單賽場繼續爆出大冷門，繼上個比賽日衛冕冠軍大阪直美慘遭逆轉被淘汰出局之後，女單第三輪再爆大冷門，賽會頭號種子、新科溫網女單冠軍巴蒂在與羅傑斯的比賽中先輸一盤，第二盤比賽她強勢扳平比分，決勝盤比賽巴蒂在5：2遙遙領先的情況下連丟四局，最終在“搶七大戰”中1：2遺憾落敗，無緣女單16強。男單賽場同樣繼續“爆冷”，繼上個比賽日3號種子西西帕斯、5號種子盧布列夫被淘汰出局之後，7號種子沙波瓦洛夫也步入他們後塵，在與南非名將哈里斯的比賽中，沙波瓦洛夫狀態不佳連丟三盤以0：3慘敗給哈里斯，無緣男單16強。這樣男單前八位種子選手中已出局四位，他們是：3號種子西西帕斯、5號種子盧布列夫、7號種子沙波瓦洛夫以及8號種子魯徳。
女單頭號種子巴蒂第三輪比賽對手是羅傑斯，此前被人詬病“最水世界第一”的巴蒂今年穩定性提高不少，她還在溫網比賽雙方強勢登頂證明自己，本次比賽巴蒂狀態不錯，第三輪比賽她迎戰羅傑斯，第一盤比賽巴蒂進入狀態很難，她的非受迫性失誤居高不下，雙發失誤更是達到了不可思議連得五個，羅傑斯抓住機會以6：2先勝一盤。第二盤比賽巴蒂狀態回勇，雙方開局各自保發之後戰成1：1平，世界第一隨後掌控比賽，她連贏五局以6：1扳回一盤。決勝盤比賽巴蒂破掉對手發球局之後以5：2取得了巨大領先優勢，然後隨後的比賽巴蒂又回到了第一盤時的糟糕狀態，羅傑斯連贏四局以6：5領先，巴蒂拿下第12局後雙方進入“搶七大戰”，羅傑斯在搶七中以7：5艱難獲勝，總比分2：1將頭號種子淘汰出局。
女單賽場相繼爆出大冷門，男單賽場也不甘寂寞，繼第三輪西西帕斯、盧布列夫出局之後，7號種子沙波瓦洛夫也爆冷出局，在與南非名將哈里斯的對決中，沙波瓦洛夫表現不佳。第一盤比賽雙方開局打得非常激烈，前六局比賽雙方戰成3：3平，第七局比賽哈里斯率先發力破掉沙波瓦洛夫發球局，之後哈里斯順利保發以6：4先贏一盤先聲奪人。第二盤比賽沙波瓦洛夫率先破發取得2：0領先，哈里斯隨後成功回破戰成3：3平，各自保發之後哈里斯在第9局再次取得破發，最終哈里斯以6：4再勝一盤。第三盤比賽過程與第二盤如出一轍，沙波瓦洛夫雖然率先取得破發，但哈里斯後程發力以6：4拿下第三盤，總比分3：0將沙波瓦洛夫淘汰出局，昂首挺進男單16強。
在男單其他比賽中，頭號種子德約科維奇迎戰日本名將錦織圭，第一盤比賽錦織圭率先發力，他率先破掉德約科維奇發球局後以3：1領先，德約科維奇在第八局成功回破，最終首盤透過搶七決定勝負，錦織圭7：4勝出先勝一盤。第二盤比賽德約科維奇開局取得3：1領先，隨後他又在第9局完成破發以6：3扳回一盤，第二盤比賽德約科維奇在第四局、第八局兩度破掉錦織圭發球局後以6：3再贏一盤大比分2：1反超，第四盤比賽德約科維奇沒有再給對手機會，他以6：2勝出，總比分3：1擊敗錦織圭，晉級美網男單16強。6號種子、義大利名將貝雷蒂尼與苦戰五局以3：2艱難擊敗伊萬什卡涉險過關。13號種子辛納同樣透過五盤大戰才3：2戰勝法國老將孟菲爾斯，資格賽選手奧特3：1擊敗老將塞皮，強勢晉級美網男單16強。
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