晚期乳腺癌骨轉移患者及早期乳腺癌內分泌治療患者面臨骨折、骨量減少、骨質疏鬆等風險，可能嚴重影響患者生活質量。唑來膦酸廣泛應用於骨轉移患者的治療，可降低骨相關事件風險並改善骨相關疼痛。且其在輔助治療中與內分泌藥物聯合，不僅可預防腫瘤的復發和轉移，還可改善腫瘤治療引起的骨丟失（CTIBL），有效維持患者的骨密度值。【腫瘤資訊】特邀河南省腫瘤醫院王承正教授，對唑來膦酸在乳腺癌患者中的應用進行深入探討。
王承正
河南省腫瘤醫院乳腺科主任醫師
鄭州大學醫學博士
河南省抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
河南省生命關懷協會乳腺癌專業委員會副主任委員
鄭州市抗癌協會乳腺專業委員會副主任委員
中國整形美容協會精準與數字醫學分會乳房整形專業委員會委員
縱觀全域性：從指南及臨床研究看唑來膦酸應用進展
2020版ESMO骨健康指南將唑來膦酸納入IA類推薦用於乳腺癌多發骨轉移或孤立轉移患者。無論是否存在症狀，均推薦立即開始使用唑來膦酸，並推薦貫穿全程應用，24個月後仍可應用。推薦每月應用一次，病情緩解後可每三月應用一次。對於CTIBL（腫瘤治療相關骨丟失）患者，推薦骨密度值＜-2。0患者應用雙膦酸鹽。對於存在吸菸史、BMI＜24、髖骨骨折、應用糖皮質激素大於半年、50歲以上發生脆性骨折病史等危險因素的患者，存在兩項及以上危險因素，即推薦進行雙膦酸鹽治療。
在早期乳腺癌的治療中，接受新輔助治療/輔助治療的絕經後患者、卵巢功能抑制藥物的應用及卵巢切除的患者，均可存在骨丟失。對於這類患者，2020版ESMO骨健康指南優先推薦應用唑來膦酸。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。十年乳腺癌死亡不良預後風險＞12%的絕經後患者，唑來膦酸作為唯一推薦進入指南。
從2003年至2020年，多項隨機、雙盲大型臨床研究（010研究、1501研究、ABCSG-12研究、ZO-FAST研究等）奠定唑來膦酸在乳腺癌中的治療地位。自2003年起，ASCO指南推薦唑來膦酸用於乳腺癌骨轉移患者。因此，唑來膦酸的治療獲益已超越單純的骨保護作用，目前在預防骨丟失及輔助治療改善DFS方面的證據最為充足。
經典回顧：唑來膦酸在乳腺癌骨轉移患者中的應用
2003年的雙盲、雙模擬010研究納入1130例晚期乳腺癌患者及518例多發性骨髓瘤患者，隨機分為3個佇列，分別應用唑來膦酸4mg/8mg及帕米膦酸二鈉90mg，同時輔以每日維生素D及鈣片治療。研究探索唑來膦酸及帕米膦酸二鈉的非劣效性。結果證實唑來膦酸有效降低晚期乳腺癌患者的骨相關事件（SREs）風險，療效優於帕米膦酸二鈉。初步奠定唑來膦酸在乳腺癌骨轉移中的地位。
在2005年日本進行的1501研究中，228例患者分別進行唑來膦酸及安慰劑治療12個月，主要研究終點為SREs發生率。研究結果顯示，唑來膦酸組SREs發生率降低43%；曾骨折患者SREs發生率降低39%；未骨折患者SREs發生率降低57%。進一步證實應用唑來膦酸可顯著降低SREs發生率及骨併發症風險。
透過大型安慰劑對照試驗中驗證不同雙膦酸鹽（唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉等）治療乳腺癌骨轉移患者的療效，結果顯示唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的療效最佳。因此，唑來膦酸自2003年納入ASCO乳腺癌骨轉移治療指南，並推薦4mg、每月一次作為標準治療劑量。
在Zoom研究、OPTIMIZE-2研究中嘗試將唑來膦酸使用頻率調整為12周/次，結果顯示與4周/次的療效相比呈非劣效性。因此，NCCN指南中提出唑來膦酸12周/次的治療方式。但最新META分析顯示，唑來膦酸4周/次的療效顯著優於12周/次，在SREs發生率方面具有顯著差異。基於以上研究結果，推薦首先進行標準治療（4周/次）一段時間後，可序貫降級治療（12周/次），不可盲目將劑量更改為12周/次。ESMO指南也提示在降級治療之前，應謹慎看待唑來膦酸3-6月/次的治療方案。
我國一項由53家中心參與、覆蓋30個省份的回顧性研究顯示，在乳腺癌比例達30。9%的3223例骨轉移患者中，確診骨轉移3月內應用唑來膦酸，SREs發生率顯著低於3月後應用唑來膦酸的患者。且隨治療時間延長，有效延緩SREs的發生時間。另一項研究對比應用唑來膦酸超過24個月及6-24個月患者的不良反應，結果顯示長期應用（＞24個月）唑來膦酸並未增加不良反應發生率。但同時需要注意監測骨質狀況及腎功能。在2020版CSCO指南中，唑來膦酸作為唯一IA類推薦的雙膦酸鹽，仍然維持3-4周/次應用的治療方式。
在作用機制方面，唑來膦酸可沉積於骨質中，直接抑制破骨細胞，停藥後仍繼續維持骨轉換抑制作用，不會導致骨溶解反彈。而地舒單抗不沉積於骨質，僅在血漿中阻止破骨細胞分化成熟，導致未成熟的破骨細胞前體蓄積，一旦停藥則出現大量新成熟的破骨細胞，導致骨溶解反彈。因此，ESMO指南推薦地舒單抗停藥後繼續應用唑來膦酸，防止發生骨溶解反彈。
綜上所述，多個臨床研究均能證實唑來膦酸在乳腺癌骨轉移中的地位，並經多部指南推薦用於乳腺癌骨轉移的治療及預防SREs。我國研究顯示早期、長期應用唑來膦酸可有效減低、延緩SREs發生。目前推薦每月一次治療頻率，至少應用3-6月後可考慮降級治療，應用超過24月仍安全有效。作為IA類推薦骨改良藥物，唑來膦酸作用機制良好，不會引發骨溶解反彈。
展望未來：唑來膦酸從骨丟失到乳腺癌輔助治療的臨床獲益
經典隨機、對照、多中心III期ABCSG-12研究顯示，在他莫昔芬/阿那曲唑聯合唑來膦酸組中，經36個月隨訪後進行腰椎BMD（骨密度）檢測，唑來膦酸4mg、6月/次應用可顯著抑制內分泌治療引發的骨丟失。因此，在內分泌治療基礎上聯合唑來膦酸，可有效改善患者BMD值。經94。4個月隨訪後，絕經前ER陽性早期乳腺癌患者應用內分泌治療聯合唑來膦酸的DFS顯著延長。其中年齡＞40歲患者疾病復發風險降低30%，DFS及OS均較未聯合唑來膦酸患者有顯著改善。
2010年至2013年進行的ZO-FAST研究中對比內分泌治療患者中唑來膦酸延遲/立即應用的療效，發現立即應用唑來膦酸有效提高患者BMD值。隨訪36個月資料提示，內分泌治療期間應儘早應用唑來膦酸以預防骨丟失發生。透過60個月隨訪，發現立即應用唑來膦酸患者的DFS得到顯著改善，且遠處轉移發生率、區域性複發率、淋巴結轉移率、骨轉移率均明顯降低。
歷時7年的AZURE研究探索輔助標準治療（化療/內分泌治療）聯合唑來膦酸對II/III期乳腺癌患者預後的影響。儘管10年隨訪結果顯示總體人群中唑來膦酸組與標準治療組在DFS與IDFS（無侵襲性疾病生存）方面並無差異，但在絕經後早期乳腺癌患者中，唑來膦酸組DFS降低18%、IDFS降低22%，結果具統計學意義。MAF基因是骨轉移的危險因素，本研究在MAF基因陰性患者中，IDFS降低25%、死亡風險降低31%，OS得到顯著改善。
早期乳腺癌臨床試驗協作組的大型meta分析納入26項隨機對照研究，共分析18766例患者資料，綜合分析雙膦酸鹽在早期乳腺癌患者中對複發率及死亡率的影響。發現輔助雙膦酸鹽在改善絕經後患者的疾病複發率、遠處複發率、骨轉移發生率及死亡率方面都具顯著獲益，其中骨轉移發生率及死亡率改善尤為明顯。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。但絕經前患者則無明顯獲益。唑來膦酸目前應用於乳腺癌輔助治療的證據最為充分，絕經後乳腺癌患者進治療同時聯合唑來膦酸，可使患者達到長期獲益。
總結
唑來膦酸上市至今20餘年，在乳腺癌中的應用經歷骨轉移、預防骨丟失及輔助治療三個階段，在乳腺癌全程治療中起到至關重要的作用。從國外010研究至中國人群資料證實，唑來膦酸是國內外乳腺癌骨轉移患者治療的金標準，長期用藥依然安全有效。唑來膦酸是目前唯一具有充分證據可應用於乳腺癌輔助治療的骨改良藥物。ABCSG研究及AZURE研究均提示，內分泌治療患者可儘早應用唑來膦酸盡以預防骨丟失。唑來膦酸可使絕經後乳腺癌患者的DFS得到確切獲益。
本文轉自腫瘤資訊（由“抗癌管家網站-康愛管家”轉載分享）
開啟App看更多精彩內容
