重度抑鬱障礙
（MDD）
是一種分子病因尚不清楚的精神疾病。在不同分子水平上的廣泛研究表明，眾多相互關聯的途徑具有高度複雜性，是抑鬱症的基礎。目前研究的主要系統包括單胺類、應激、神經營養素和神經發生、興奮性和抑制性神經傳遞、線粒體功能障礙、遺傳學、炎症、阿片系統、髓鞘化和腸腦軸等。
近日，美國休斯頓德克薩斯大學健康科學中心
Gabriel R。 Fries
助理教授在
Molecular Psychiatry
發表expert review，該綜述
旨在說明在MDD中多訊號通路和系統如何相互作用，並將每個通路或分子系統與神經突觸傳遞聯絡起來，以提供一個更全面的MDD神經生物學觀點。
一。
分子途徑和系統
1。
遺傳學和表觀遺傳學
MDD具有高度多基因遺傳形式。迄今為止最大的抑鬱症GWAS分析確定了178個遺傳風險位點和223個與MDD相關的獨立單核苷酸多型性SNPs。基於SNP的MDD遺傳率約為11。3%，top級生物過程包括神經系統發育、大腦體積、突觸組裝和功能
（Table 1）
，
評估與MDD相關的top基因可以為MDD的發病提供有效的生物學見解。
2。
單胺理論
最早提出的MDD生物學機制之一是缺乏單胺水平，即5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺。單胺氧化酶抑制劑和三環抗抑鬱藥可以透過增強5-HT和去甲腎上腺素活性來改善抑鬱症狀支援這種“抑鬱的單胺理論”。
但侷限性在於，抗抑鬱治療的臨床效果通常需要數週才能觀察到，而抗抑鬱藥增加單胺類水平的效果幾乎是瞬時的。因此，其他途徑和神經遞質可能與MDD有關。
2。1 其他神經遞質
MDD患者特定腦區的穀氨酸水平降低，這可能與情緒刺激反應減少有關。因此，新開發的抗抑鬱藥物透過處理穀氨酸AMPA受體或代謝型穀氨酸受體，目的在於逆轉穀氨酸和GABA缺陷。這也導致了氯胺酮等速效抗抑鬱藥的發現，氯胺酮可快速增加穀氨酸訊號，並在臨床前和臨床研究中導致快速持續的抗抑鬱反應。
2。2 其他訊號通路
單胺類還透過其G蛋白偶聯受體間接影響細胞內途徑。其中阿片受體透過異二聚作用與5-HT和多巴胺受體在功能上相互作用。總的來說，阿片受體透過啟用G蛋白介導的機制，負向調節神經遞質的釋放和神經元的興奮性，導致鉀通道功能增強、細胞去極化，抑制功能性電壓門控鈣通道，負向調控神經遞質釋放，進一步影響神經元存活和可塑性
［Fig。1］
。
MDD的阿片類失調假說為開發阿片類調節藥物作為新型抗抑鬱藥物引起了強烈而有希望的努力。
Figure 1 透過5-羥色胺、阿片類物質和BDNF受體的訊號通路改變神經元和突觸功能
3。
神經營養因子
“抑鬱症的神經營養假說”認為，神經營養支援的受損是MDD相關突觸和腦相關改變的關鍵機制。BDNF是大型神經營養因子家族的重要成員，可以啟用原肌球蛋白相關激酶
（Trk）
和p75受體。
大量證據表明，持續抑鬱患者和抑鬱動物模型的血液BDNF水平降低。
BDNF的表達及其下游訊號也是常規和速效抗抑鬱藥的作用所必需的。
3。1 與突觸活性關係
透過Trk受體，神經營養因子可以啟用控制細胞命運決定、軸突生長、樹突生長和修剪以及整體正常神經元功能的細胞訊號通路。突觸前穀氨酸釋放的另一個直接聯絡是透過BDNF-TrkB-MAPK/ERK介導的突觸蛋白I磷酸化作用，從而促進胞吐和神經遞質釋放。
3。2 與神經發生的關係
BDNF最顯著的作用之一是促進海馬體的成年神經發生。
4。
應激
壓力暴露，尤其是在生命早期，可以說是研究得最好和公認的MDD風險因素。許多MDD症狀與慢性應激有關，許多研究記錄了應激暴露後神經元結構和功能的結構變化。HPA軸是協調機體應激反應的關鍵。
應激反應的關鍵是透過應激分泌的糖皮質激素啟用糖皮質激素受體
（GRs）
所執行的負反饋機制來充分終止應激反應。事實上，米非司酮
（一種GR拮抗劑）
治療精神病性抑鬱症的效果很好。
4。1 與突觸活性關係
應激和長期接觸糖皮質激素對功能和結構連線性產生直接影響，導致顯著的突觸重塑。從機制上講，糖皮質激素透過假定的膜受體的非基因組作用被啟用，例如，有助於增加前額葉皮質中易於釋放的穀氨酸囊泡池。
4。2 與其他訊號通路關係
糖皮質激素的訊號轉導與大多數與抑鬱症相關的通路交織在一起
［Fig。2］
。本文中討論了BDNF、FKBP51和自噬。BDNF訊號與糖皮質激素訊號以多種方式相互關聯。FKBP5多型性與HPA軸的決定因素、抗抑鬱治療反應和抑鬱發作復發相關。自噬在抑鬱症中的重要性表現在：
幾種抗抑鬱藥會誘導自噬，自噬影響突觸神經傳遞和抑鬱樣行為。
Figure 2 壓力訊號與許多抑鬱相關通路關聯
5。
炎症
免疫細胞透過識別細胞損傷和協助組織修復，作為維持體內平衡的基本機制，介導炎症。
然而，持續的免疫反應，如感染、惡性腫瘤或自身免疫性疾病，可能會導致抑鬱症。事實上，炎症反應加劇與MDD有關，稱
“MDD細胞因子理論”
。
5。1 與突觸活性關係
炎症途徑與突觸活動相關的機制包括促炎細胞因子調節NMDA和AMPA受體亞單位的表達，降低AMPA受體磷酸化，最終影響穀氨酸能突觸和與LTP相關的過程。炎症也影響星形膠質細胞中興奮性氨基酸轉運體的表達，最終影響突觸間隙對穀氨酸的攝取。
5。2 與訊號通路關係
免疫系統與神經內分泌系統密切相關，糖皮質激素根據具體情況具有促炎和抗炎作用。
6。
線粒體功能障礙和氧化應激
線粒體作為細胞的“發電站”，為所有細胞功能提供能量，並作為多種訊號通路的重要中介，包括單胺類、炎症和神經可塑性相關的訊號通路。
“抑鬱症的線粒體理論”
得到了大量發現的支援，這些發現將抑鬱症狀和MDD與罕見的線粒體疾病聯絡起來，改變了線粒體結構和功能，包括ATP生成減少，並破壞了線粒體動力學
（融合、分裂、線粒體吞噬）
。
6。1 與突觸活性關係
線粒體以多種方式支援神經傳遞，包括ATP生成、Ca
2+
緩衝和訊號傳遞、神經遞質合成和維持膜的興奮性，以及突觸囊泡池的組織和神經遞質釋放。線粒體還產生突觸可塑性所需的氧和氮，並激活樹突中的半胱天冬酶，誘導參與長時程抑制的突觸後樹突棘消除
［Fig。3］
。
Figure 3 解釋線粒體功能障礙的作用及其對抑鬱症（MDD）突觸功能影響的理論模型
6。2 與訊號通路關係
線粒體的關鍵作用與許多抑鬱相關的途徑相互依賴。與糖皮質激素具有雙相效應。此外，功能失調的線粒體增加促炎細胞因子的產生。最後，神經營養訊號也影響線粒體功能。
7。
代謝組/犬尿氨酸途徑
營養素與宿主的新陳代謝和腸道微生物相結合，產生豐富的化學物質
（即代謝組）
，可能在不同程度上影響生理過程。微生物群透過控制突觸功能的既定分子通路的連結影響大腦功能。色氨酸是最早與抑鬱症相關的營養物質之一，而犬尿酸途徑是色氨酸的代謝產物
［Fig。4］
。
Figure 4 Kynurenine途徑證實代謝物和腸道微生物在MDD中的作用
7。1 與突觸活性關係
色氨酸轉化為神經遞質5-HT與突觸功能和抑鬱有明顯聯絡。犬尿酸透過與甘氨酸結合位點結合，作為穀氨酸受體拮抗劑直接作用於突觸。
7。2 與訊號通路關係
犬尿酸是外周和中樞乙醯膽鹼α-7受體的有效拮抗劑，與細胞因子產生、炎症和免疫反應有關，被認為是抑鬱症治療的潛在藥物靶點。犬尿氨酸途徑與許多抑制途徑交織在一起，例如炎症和免疫細胞活性、急性、慢性輕度和早期生活應激、氧化應激和線粒體功能以及BDNF訊號。
二。
MDD神經生物學綜合模型
上述所討論的分子途徑和理論不是正交的，也就是說，它們是顯著相互關聯的。然而，在涉及其他途徑之前，關於首要紊亂起源於何處仍存在一些爭議。
1。
線粒體作為初始障礙？
線粒體遺傳變異、認知功能和抑鬱之間的聯絡促使一些作者提出線粒體功能障礙是導致MDD的一系列分子事件的始作俑者。事實上，線粒體損傷最終會導致凋亡途徑的啟用，凋亡事件可能最終有助於啟用免疫系統，並導致MDD中出現的慢性低度炎症狀態。然而，除了線粒體損傷外，許多其他刺激和機制也會激發MDD的炎症表型。
2。
壓力作為初始影響？
慢性應激和HPA軸功能障礙通常被認為是MDD發展的主要因素，與可能透過替代途徑引發的下游效應有關。這些包括線粒體改變和功能障礙，以及細胞凋亡、免疫啟用和炎症。
3。
多種途徑相互交織
多胺在MDD病因和治療中的新作用是不同途徑相互關聯的另一個例子。亞精胺、精胺、腐胺和胍丁胺等多胺是短脂肪胺，透過多種機制影響多種通路和突觸活動；受影響的分子和途徑幾乎包括本綜述中提到的所有系統。隨著疾病的發展，MDD可能透過多種途徑開始，並涉及更多機制
［Fig。5］
。
Figure 5 決定心理健康的多種分子途徑和生理系統
三。
總 結
本綜述所選的與突觸事件相關的分子途徑已被證實或存在潛在聯絡，並進一步指出這些途徑之間的多種相互關係，討論了MDD分子基礎的綜合模型和對未來研究的建議［Fig。6］。
Figure 6 意識/抑鬱分子基礎的簡化模型
參考文獻
Fries， Gabriel R et al。 “Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse。”
Molecular psychiatry
， 1–14。 6 Oct。 2022， doi：10。1038/s41380-022-01806-1
釋出於：陝西
