hzVSF，是一種新型人源化抗體，被證明可以作為病毒進入抑制劑，最有可能是透過抑制波形蛋白介導的病毒粒子內吞作用。這是來自美國喬治城大學醫學中心微生物與免疫學系科研人員進行的動物模型實驗，在HBV感染土撥鼠中，評估hzVSF的安全性和療效。
乙肝在研新藥hzVSF，臨床前聯合TAF，高劑量下顯著調降WHsAg水平
科研人員認為，當前由於乙肝病毒DNA基因組在受感染的肝細胞核中持續存在，已批准藥物很少可以誘導治癒，且應用聚乙二醇干擾素和嚴重副作用相關，而核苷（酸）類似物（NAs）或需要終身給藥。因此，啟動這項動物模型實驗評估病毒進入抑制劑hzVSF。從作用機理方向，hzVSF抗體主要防止已經感染肝細胞的再感染，hzVSF和已經獲批的Myrcludex B（丁肝病毒感染）作用機理不同；
Myrcludex B，它是一種合成肽，和HBV L蛋白的preS1結構域同源，能夠干擾HBV病毒粒子與NTCP受體結合，主要抑制未感染者的從頭感染。肝細胞，如HBV人源化小鼠模型和慢乙肝患者研究推測的那樣，hzVSF的抗病毒活性似乎與抑制細胞培養中的HBV內吞作用的化合物更具可比性。例如，ponesimod 被證明透過抑制早期內體向晚期內體的轉化，以抑制HBV病毒粒子的內體成熟，導致HBV顆粒保留在早期內體中，從而防止核衣殼解離並釋放到細胞質中。
根據以往研究介紹，另外兩種化合物水飛薊賓和 Pigallocatechin-3-gallate 可透過阻礙網格蛋白介導的 HBV/NTCP 受體複合物的內吞作用或誘導血漿中不含HBV的NTCP的網格蛋白依賴性內吞作用，以阻止乙肝病毒進入膜導致受體降解。
在本研究之中，hzVSF顯示分別與人類感染或土撥鼠感染肝細胞中由HBV和WHV誘導的 vi-VIM結合。在確認hzVSF與肝臟中土撥鼠 vi-VIM交叉反應性後，科研人員在該HBV臨床前動物模型中，評估了人源化抗體的安全性和療效。結果表明，在未感染和感染WHV的土撥鼠中，重複靜脈注射hzVSF是安全的，和Myrcludex B治療24周不同，在未來的臨床試驗中反覆使用人源化抗體治療的患者，似乎不太可能產生針對hzVSF 的抗體，從而中和該化合物的作用並可能影響其整體安全性。
因為hzVSF的直接目標是，vi-VIM而不是NTCP，正如以往在Myrcludex B介紹的，預計受體對結合膽汁酸的轉運不會發生變化。和Myrcludex B相比，在8名HBV/HDV合併感染的乙肝e抗原陰性患者中，使用Myrcludex B 24周後，有2名的血清HBV載量降低超過 1。0 log10（平均降低 0。29 log10），而使用這種人源化抗體hzVSF，在WHe陽性土撥鼠模型中，以最高劑量進行單一治療12周以後，WHV DNA水平產生了適度但顯著的平均下降0。90 log10！
雖然，Myrcludex B不影響患者的乙肝表面抗原水平，但最高劑量的 hzVSF 卻適度但顯著降低了 WHsAg 和 WHeAg 的水平。在這項臨床前土撥鼠模型中做的實驗結果和發現hzVSF的作用機理保持一致，即阻斷已經感染 WHV 的肝細胞的持續再感染，只能透過調節感染中的cccDNA庫的補充，來促進對慢性感染的維持。而在慢性WHV攜帶的土撥鼠中，長期使用hzVSF治療，很可能會干擾從傳入的細胞外病毒粒子的rcDNA生成cccDNA。
總的來說，美國科研人員在乙肝病毒感染的土撥鼠模型中，證明了把這種新型人源化抗體 hzVSF，拿來和核苷（酸）類似物做組合實驗（hzVSF+NA），結果發現這種組合方法具有實現持續抑制慢性肝炎病毒感染的潛力！
在和感染肝細胞表面呈遞的 HBV誘導的 VIM結合以後，hzVSF 透過基於NTCP受體的病毒粒子內吞作用，可以抑制病毒進入。在土撥鼠中，hzVSF介導的進入抑制適度改變了慢性 WHV感染的過程，並且透過增加 TAF的額外治療，還觀察到更顯著的病毒抑制作用，增強了這種人源化抗體的抗病毒活性！
動物模型結果表明，hzVSF+NA的聯合方案進一步降低了耐受病毒抗原的水平，並至少在一部分的乙肝土撥鼠中，逆轉了受損的B細胞功能。美國科研人員認為，按照這種結果類推說明，在現有的NAs療法下，聯合hzVSF 治療（或者也可能是hzVSF+PegIFN-α），可以安全、持久地抑制慢性HBV感染，所以，這也為患者提供了一種新選擇。
小番健康結語：儘管還沒有在丁肝病毒感染動物模型中進行研究，但可以預估這種人源化抗體 hzVSF對HDV也具有抗病毒活性作用，這主要是因為HDV主要是利用HBV包膜與NTCP受體進行附著和內吞作用的。在Cells上，科研人員發表了這種波形蛋白靶向抗體 hzVSF聯合替諾福韋，在乙肝感染土撥鼠模型中具有可抑制作用。
簡單來講，hzVSF的未來開發可以作為一種病毒進入抑制劑應用，起初它在HBV感染的土撥鼠模型（WHV）中，證明能夠靶向肝細胞上增加的波形蛋白表達。此後，在八隻未感染WHV土撥鼠中評估了 hzVSF 的安全性。然後又透過三種遞增劑量的單一療法和聯合富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的組合療法，在24只慢性WHV攜帶的土撥鼠中，評估了 hzVSF 的抗病毒活性作用。
和以往研究證明的阻斷WHV再感染機制一致，透過12周的靜脈注射 hzVSF以後，導致病毒複製和肝臟相關炎症適度但短暫的減少。和口服TAF給藥相結合後，hzVSF的抗病毒作用，在一半（50%）對病毒蛋白存在抗體反應的土撥鼠中得到了持續增強。因此，這說明hzVSF 具有安全性，但適度改變了慢性乙肝土撥鼠感染。hzVSF在和TAF組合使用後，它的抗病毒作用顯著增加。
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