無化療 套細胞淋巴瘤
年輕（≤65歲）套細胞淋巴瘤患者的標準治療包括強化治療方案（利妥昔單抗-蒽環類藥物-阿糖胞苷為基礎）聯合/不聯合auto-HSCT和利妥昔單抗維持治療，其CR率高達61–89%，但仍有一部分患者可復發，3年PFS率為60-85%，並且此方案也存在不可忽視的不良事件，如骨髓抑制、住院、毒性、死亡、感染以及繼發白血病和其他癌症風險。
而BTK抑制劑伊布替尼代表了復發或難治性套細胞淋巴瘤患者治療的突破，表現出令人印象深刻的療效。那麼問題來了，伊布替尼在套細胞淋巴瘤一線誘導治療中的價值如何？
近期LANCET ONCOLOGY雜誌報道了一項研究者發起的、單中心、單臂、II期WINDOW-1研究，結果發現伊布替尼聯合利妥昔單抗誘導治療≤65歲年輕、初治套細胞淋巴瘤的ORR達98%，CR為87%；3年PFS和OS率分別為79%和95%。因此作者認為伊布替尼聯合利妥昔單抗作為無化療誘導方案，對於年輕套細胞淋巴瘤患者可以帶來與標準免疫化療聯合HSCT一致的高緩解率，同時降低化療暴露和相關毒性。並且研究還在無化療誘導後給予短期的R-HCVAD和甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療方案交替鞏固，總的來說，這一誘導+鞏固方案治療一線的年輕套細胞淋巴瘤患者是可行且高效的。
研究設計
本研究的給藥設計比較複雜
研究結果
本研究共納入131例患者，根據生物學MIPI評分，其中36%為高危、33%為中危、31%為低危。其他方面，Ki-67高危 （≥30%）比例為58/117（50%），侵襲性套細胞淋巴瘤（母細胞樣或多形性）15/127（11%），TP53突變11/34（32%）。其他基線特徵詳見下表
中位隨訪42個月，共有6例患者死亡，其中一例原因未知，5例進展；6例死亡中，僅1例CNS復發。
A期中位治療週期數為7，B期中位治療4週期。有11例患者因各種原因未進入B期。A期有2例患者不適合評估，最終評估緩解患者數129例。
A期（伊布替尼+利妥昔單抗）部分中，131例中129例緩解，ORR高達98%，其中CR為87%，PR為11%。中位至CR時間為5個月。此外，最佳緩解患者中75%（86/115）流式陰性。事後分析發現，A期可評估患者中，Ki-67高危（≥30%）和低危（<30%）患者的緩解率一致（ORR57/58 ［98%］ vs 59/59 ［100%］ ； p=0。31；CR率 49/58 ［84%］ vs 54/59 ［92%］； p=0。24），並且母細胞樣/多形性亞型與經典套細胞淋巴瘤的緩解率也相似（ORR 15/15 ［99%］ vs 110 /112［98%］； p=0。60； CR率14/15 ［93%］ vs 96/112 ［92%］；p=0。41）；TP53狀態對緩解的影響有所不同，TP53突變或不突變不影響患者ORR（TP53突變10/11 ［91%］ vs 未突變23/23 ［100%］ 23/23；p=0。14），但TP53突變亞組的CR率明顯低於未突變（6/11 ［55%］ vs 21/23 ［91%］； p=0。046）。
A期結束時，有114/130例（88%）處於CR狀態。後續B期部分的ORR為90%，其中CR為89%。
中位隨訪42個月，中位PFS和OS均未達到，3年PFS和OS率分別為79%和95%，5年PFS和OS率分別為67%和95%。
中位緩解維持時間同樣未達到。Ki-67≥30%較<30%患者進展風險更高（P=0。017），如果選擇Ki-67≥50%（MD安德森癌症中心的高危界值）作為閾值，則高危患者進展風險明顯更高（P=0。0011），其他高危因素也是如此，包括母細胞樣/多形性套細胞淋巴瘤（p=0。0013）， 高危MIPI （p=0。0041）和複雜染色體核型 （p=0。041）。
值得注意的是，本研究進展後，伊布替尼或伊布替尼聯合利妥昔單抗挽救治療ORR仍可達67%-100%。
討論
本研究在131例初治年輕套細胞淋巴患者中證實，伊布替尼+利妥昔單抗誘導後給予短期R-HCVAD和甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替鞏固的ORR可達90%，其中CR為89%。尤其值得注意的是，伊布替尼+利妥昔單抗誘導的ORR高達98%，其中CR達87%。並且進展後BTK抑制劑伴或不伴利妥昔單抗再激發仍有反應。
然而，即使緩解率喜人，高危亞組（母細胞樣或多形性套細胞淋巴瘤、TP53突變、複雜染色體核型、誘導後未CR和Ki-67≥30%）患者的進展風險仍較高。此外本研究中未給予CNS預防，但僅有1例CNS復發。
基於本研究，作者認為中/低危套細胞淋巴瘤患者更適合一線無化療策略。
本研究的緩解率與既往大劑量阿糖胞苷為基礎誘導（94%-100%）一致，PFS也與HSCT後利妥昔單抗維持一致，為年輕套細胞淋巴瘤患者提供了一個新的治療選擇，但從化療轉為無化療仍需謹慎，期待更多的資料指導。
當然，LANCET ONCOLOGY同期發表的評論認為該試驗存在侷限性：研究人群主要為低危（80%），這可能影響結果；治療方案沒有包括維持期（在一線治療後利妥昔單抗維持治療具有總生存期優勢，另一項隨機3期試驗也顯示自體HSCT後來那度胺維持治療的獲益）。即使如此，考慮到WINDOW-1試驗中伊布替尼-利妥昔單抗誘導治療的完全緩解率較高，對於特定的套細胞淋巴瘤患者，完全無化療一線治療可能是一種合理的選擇。WINDOW-1研究結合了新出現的針對基線風險因素和緩解情況的動態調整治療概念，為新診斷的套細胞淋巴瘤未來減少化療奠定了基礎，尤其是對於中/低危疾病患者，但強化免疫化療方案聯合/不聯合自體HSCT，隨後利妥昔單抗維持治療仍是年輕、未經治療的套細胞淋巴瘤患者的標準治療。
參考文獻
1。 Ibrutinib–rituximab followed by R-HCVAD as frontline treatment for young patients （≤65 years） with mantle cell lymphoma （WINDOW-1）： a single-arm， phase 2 trial。 Lancet Oncol 。 2022 Jan 21；S1470-2045（21）00638-0
2。 Frontline chemotherapy-free induction for mantle cell lymphoma。 Lancet Oncol 。 2022 Jan 21；S1470-2045（21）00721-X
