12月20日晚間，百濟神州釋出公告，公司向諾華製藥授予TIGIT抗體（BGB-A1217）的美國、加拿大、歐洲多國及日本的權益。
諾華將為此支付3億美元預付款、6-7億美元的額外付款，18。95億美元里程碑以及20-25%的銷售分成。
這一交易也再一次創下了中國藥企單品種License out授權金額的記錄。
TIGIT抗體是何方神聖，能讓巨頭為其付出比PD-1還要高的交易代價？
01 “下一個PD-1”：TIGIT抗體爭奪戰
靶點TIGIT素有“下一個PD-（L）1”之稱，被視為繼PD-（L）1之後最有潛力的免疫檢查點之一，同時TIGIT抗體被認為是最有可能率先透過臨床III期驗證的新一代免疫療法。
TIGIT是分析活化T細胞基因表達時發現，在活化的T、NK等殺傷免疫細胞表達增高。CD155是TIGIT的高親和力配體，腫瘤表面高表達的CD155一旦與NK和T細胞表面的TIGIT結合，NK和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用就會被抑制。
用大白話來說，腫瘤免疫應答存在防衛過當風險，所以T細胞啟用同時也需要啟用一些抑制性機制，
可以理解為“剎車機制”。
比如汽車除了前進擋還是得有倒擋和剎車，以防開到溝裡需要退出來。但有些腫瘤利用免疫系統這個心理把T細胞一直掛在倒擋或踩著剎車，令免疫系統該前進的時候東張西望。
現有資料表明，儘管TIGIT抗體單藥治療腫瘤的效果可能有限，但其與PD-1/PD-L1單抗聯合使用療效更為出色。全球目前進度最快的羅氏已針對Tiragolumab開展了多個適應症的研究，包括非小細胞肺癌、肝癌、食管癌、小細胞肺癌等已進入III期臨床階段。
全球目前無抗TIGIT類藥物上市，而國內有三家企業TIGIT管線進入臨床階段，分別是百濟神州、君實生物、信達生物。
羅氏在剛剛結束的歐洲臨床腫瘤協會免疫治療年會上，更新了自家TIGIT抗體Tiragolumab聯合阿特珠單抗一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的II期臨床資料，尤其在PD-L1腫瘤細胞陽性比例評分（TPS）大於50%的患者群中展現出了驚人的療效。
在PD-L1高表達（TPS≥50%）人群中進行的探索性分析顯示，與安慰劑聯合阿特珠單抗治療相比，Tiragolumab聯合阿特珠單抗組合療法使患者的疾病惡化或死亡風險降低71%。Tiragolumab聯合阿特珠單抗 VS 安慰劑聯合阿特珠單抗的中位無進展生存期（PFS）為
16。6個月 VS 4。1個月
；客觀緩解率（ORR）為
69% VS 24。1%
；中位緩解持續時間（DOR）為15。7個月 VS 8。2個月。
結合安全性資料看，羅氏的TIGIT抗體與自家PD-L1聯合用藥，在安全性風險並沒有增加的基礎上，
ORR和PFS翻倍了單PD-L1抑制腫瘤的效果。
同時，針對TIGIT靶點的重磅交易也層出不窮。
2021年5月，百時美施貴寶以15。6億美元從Agenus引進TIGIT雙抗；
2021年6月，葛蘭素史克21億美元從iTeos引進TIGIT抗體。
一個靶點，能引來羅氏、默沙東、GSK、BSM、諾華等MNC們的集體扎堆佈局，其未來的空間，想必毋庸置疑。
02 授權給諾華的結果並不意外，但條款仍給國內創新藥企長臉
經歷上述鋪墊後，諾華作為百濟神州深度合作的夥伴，早在今年年初，諾華曾經用6。5億美元預付款、15。5億美元的里程碑費款外加20-30%的銷售分成拿下百濟的PD-1權益；其買下TIGIT單抗的權益並不意外。
本次TIGIT抗體授權的交易條款裡，最令人驚豔的是交易總價和銷售分成。
目前國內License out預付款最高的記錄還是由百濟神州的PD-1（6。5億美元）創造，其次便是昂科免疫的CD24Fc的4。25億美元、傳奇生物BCMA CAR-T的3億美元，本次TIGIT抗體授權預付款排在第四，其他大部分交易均在2億美元（含）以下。
交易總價今年由榮昌生物HER2 ADC的授權創造了總價為26億美元的最新的記錄，而本次交易總價已經接近30億美元，再一次重新整理了記錄。
一般海外授權銷售分成在20%以上的非常少見，目前已有的交易中只有傳奇生物的BCMA CAR-T談到了30%的銷售分成，還有君實生物PD-1的20%，剩下的就是百濟神州PD-1的20-30%和TIGIT的20-25%，實屬出色。
那麼，百濟神州憑什麼能把TIGIT抗體賣出這麼好的價錢？
一是立項、臨床前的紮實研究，化合物的優點凸顯。
Fc效應對於TIGIT的抗腫瘤活性至關重要，增強Fc效應則可以進一步增強TIGIT抗體的抗腫瘤活性。BMS在自己有TIGIT研發管線（Fc沉默）情況下，依然花重金收購Agenus的雙抗，似乎也能說明一定的問題。
百濟神州的BGB-A1217是當前開發程序中最先進的抗TIGIT抗體之一，具有完整的Fc功能。臨床前研究顯示，BGB-A1217的活性比羅氏的Tiragolumab強大約4倍。
二是百濟神州的臨床推進執行力和適應症佈局的全面性。
BGB-A1217不僅在今年6月率先進入了臨床III期，同時也晉升為全球TIGIT抗體開發進度的前三甲。
另外，百濟神州TIGIT抗體和自家PD-1聯用的適應症同樣廣闊。包括初治非小細胞肺癌的三期臨床試驗、轉移性宮頸癌的二期臨床試驗、晚期食管鱗狀細胞癌的二期臨床試驗和晚期實體瘤患者的1b期臨床試驗。
03 高瓴的“兩條腿走路”：本質上是對兩種不同模式的認可
圍繞已上市的PD-1產品，去進行其他免疫篩查點的開發及聯用，不僅是O藥、K藥的策略，這同樣也是以恆瑞為首的國產PD-1四巨頭的主要開發策略。
在已獲批的免疫篩查點品種中，靶向CTLA-4的伊匹木單抗2013年上市，無論是單藥治療和聯用PD-1都獲得不錯評價，免疫治療大門從此開啟。除了CTLA-4和PD-1，靶向下一代IRs的LAG-3、TIM-3以及TIGIT，是當前免疫治療的主要焦點。
在LAG-3、TIM-3這兩個靶點的研究上，恆瑞醫藥SHR-1802和SHR-1702都處於臨床一期階段，在國產廠商獲批臨床的時間順位均處於前三，做到了Fast-follow。
而對於CTLA-4和TIGIT這兩個靶點，恆瑞的研究立項顯然較國內部分企業慢了半拍以上。但就在不久前，公司以13億的交易對價完成了對基石藥業CTLA-4單抗CS1002的引進；目前恆瑞的SHR-1708仍未公佈具體最新進度，結合上述邏輯分析，如果自研的SHR-1708遲遲未有進展，可預見恆瑞未來大機率會再像CTLA-4單抗的交易模式一樣引入TIGIT單抗。
話說回來，市場或許有人對高瓴同時佈局百濟神州和恆瑞醫藥有一絲疑惑。
高瓴對恆瑞醫藥的佈局起點在五年前。2015Q4，高瓴首次成為恆瑞醫藥的前十大流通股股東，持有1662萬股（市值8。16億元）。2016年，高瓴全年加倉531。14萬股，持股比例達0。93%。在2017-2021Q1期間，高瓴的持股數量已經無法進入恆瑞醫藥十大流通股東。直到2021Q2，高瓴以4046。19萬股的持股再次重回公司的前十大流通股名單。
相比高瓴一路加倉百濟神州，持倉公司百億市值股票的量級來說，高瓴顯然是有偏好的。
但正如市場觀點所說，創新藥未來就是兩個趨勢的PK。以高瓴的賽道論的投資方法，其並不想錯過其中任何一個趨勢：
一是以恆瑞醫藥為代表的，真正有現金流優勢的，傳統向創新轉型的藥企，能不能以現有現金流，培養出真正的創新能力， BD能力。
二以百濟神州為代表的，號稱創新能力起家的公司，是不是真的可以創新落地，把創新概念，變成足以支撐自己自我造血發展的，有真金白銀營收的藥企。
我相信，兩種模式都能成功，只不過過程可能具有很強的差異性：前者或許像湖泊一樣細水長流、平風靜浪，後者或許像大海一樣濁浪排空、波濤洶湧。
結語：
願中國未來能夠誕生世界級的藥企，恆瑞也好，百濟也罷，想必都擁有這一共同目標。
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