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前言
機體每一個單個細胞的命運受其周圍環境中存在的各種訊號的影響，這些功能各異的訊號被各種獨立的細胞表面受體收集並傳遞給細胞質中複雜的訊號處理通路。這些混雜的訊號必須以某種方式處理、整合，並最終形成簡單的、二元的命令，如決定細胞是繼續增殖還是保持休眠。這些生物學行為提示，在細胞內部存在一些中央行動調節器，它們在細胞核中發揮
細胞週期時鐘
的作用。
腫瘤細胞的增殖行為表明，細胞命運的主要調節器不僅受到正常蛋白質的影響，而且受到許多致癌基因編碼蛋白的影響，它們參與到不同的訊號通路中，破壞正常的細胞調控機制。同樣，關鍵的抑癌基因的蛋白缺失也能導致調控通路的改變，因此，它們同樣能影響細胞週期時鐘的調控方向。
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細胞週期
在有利於細胞指數生長的培養條件下，哺乳動物細胞展示出一個複雜的生長和分裂週期，即細胞週期。一個經過細胞分裂——有絲分裂和胞質分裂新近生成的子代細胞，必須馬上決定是否進入下一個新的生長週期-分裂週期，或者退回到非生長狀態，即
G0期
。
透過細胞分裂新近形成的細胞要維持在活躍的生長-分裂週期中，需要這些細胞即刻開始準備進入下一次分裂。這些準備必須包括細胞內大分子成分的複製和積累，這個過程涉及許多型別的分子，其中還包括細胞基因組的複製。
在大多數哺乳動物細胞中，細胞大分子的合成程式的差異非常大。RNA與蛋白質的累積在細胞分裂之後立即開始並且持續整個細胞分裂週期。與之不同的是，在細胞有絲分裂和胞質分裂形成子代細胞之後的幾個小時內才開始DNA複製（12-15h）。這個子代細胞形成與DNA開始複製的間隙被命名為細胞週期的
G1期
。在這一時期裡，細胞要作出繼續生長還是維持靜止的決定；對於靜止細胞，則要決定細胞是否開始分化。這一關鍵的轉換點被稱為
R點
。
在許多培養的哺乳動物細胞中，G1期後的DNA合成通常需要6-8小時，這一DNA合成期被稱為
S期
，這一時期的長度在一定程度上是由細胞內龐大的DNA含量所決定的。在此期內，DNA被精確複製。
經過S期後，細胞被認為應該直接進入有絲分裂期（M期）。然而，大多數哺乳動物細胞在進入M期之前都有一個3-5小時的延遲，這是細胞週期中的第二個間隙，稱為
G2期
。在G2期，細胞為進入M期和細胞分裂做準備。
M期
的完成通常大約需要1小時，包括4個獨立的亞期：
前期、中期、後期、末期
，並最終完成胞質分裂，即細胞質的分離，形成兩個新的子代細胞。
3
細胞週期的檢驗點
與所以的機制一樣，細胞週期中每一步的執行都有可能發生故障，而細胞週期對細胞的重要作用要求細胞週期的每一步都準備無誤。因此，細胞還需要具有一系列的監控機制來監督細胞週期的每一步，保證在上一步成功完成之後細胞週期才能進入下一步。這些監控機制被命名為
檢驗點
。
檢驗點強化了質量控制以保證細胞週期進入下一個迴圈前各時相的每一必需步驟都要準確完成。當細胞的基因組需要修復時，有一類檢驗點能夠保證細胞不會從G1期進入S期；還有一類檢驗點能夠在S期DNA的複製全部完成以前阻斷細胞週期從G2期進入M期。DNA損傷能夠觸發某些檢驗點調控阻斷細胞進入M期。在M期，高效能的檢驗點調控能夠將細胞週期程序阻斷在有絲分裂後期，直到所有染色體都附著到有絲分裂紡錘體上。
這些檢驗點的執行也影響腫瘤的形成。除了獲得生長調控基因優勢以外，許多腫瘤細胞還存在著一種或更多種檢驗點調控失活的情況。一旦這些調控機制發生鬆懈，初始腫瘤細胞中突變基因和異常核型的積累會更快，導致腫瘤加速生長。
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細胞週期時鐘的核心元件
當細胞訊號透過訊號調控蛋白向下遊一些應答器傳遞時，訊號經常是透過功能傳遞的蛋白激酶發揮作用的。參與細胞週期調控機制的蛋白激酶統稱為
細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK）
，這些蛋白激酶不能依靠自身發揮作用，而必須依賴於調節亞單位——
細胞週期蛋白
的相互結合才能發揮正常功能。
CDK是絲氨酸/蘇氨酸激酶，CDK之間具有40%的氨基酸序列同源性，因此它們形成了人類基因組編碼的大約430個絲氨酸/蘇氨酸激酶中的一個獨特的亞家族。細胞週期蛋白與CDK的結合激活了激酶的催化活性。與此同時，細胞週期蛋白還具有導向作用，有助於細胞週期蛋白-CDK複合體在細胞中正確識別蛋白底物。細胞週期蛋白也共同組成了一個不同的細胞蛋白家族，它們都具有大約100個氨基酸殘基所組成的相同結構域，參與CDK的集合和功能性活動。
細胞週期蛋白-CDK複合體共同構成了細胞週期時鐘調控機制的核心。每種細胞週期蛋白都與一個或一系列CDK相互結合，
D型
細胞週期蛋白（D1、D2、D3）結合CDK4或CDK6；
E型
細胞週期蛋白（E1和E2）結合CDK2；
A型
細胞週期蛋白（A1和A2）結合CDK2或CDC2；
B型
細胞週期蛋白（B1和B2）結合CDC2。不同cyclin-CDK複合體在不同細胞週期時間點被啟用。
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細胞週期的調控
像所有精確調控的體系一樣，各種cyclin-CDK複合體的啟用必須是可以調節的，以強化對細胞週期特定時相的調控。其中最重要的調控手段在於其改變了細胞週期的各個時相中細胞週期蛋白的表達水平和效率。與之相對的是，啟用所有的CDK表達水平變化很小。
各種細胞週期蛋白隨著細胞週期時相的變化而快速地改變，是因為它們能夠被快速降解，其降解主要是透過泛素化途徑進行的。細胞週期蛋白的快速降解及之後的逐漸累積在細胞週期中具有重要的意義，因為它引導細胞週期時鐘只向一個方向發展，就像一個齒輪一樣。
細胞外訊號在G1期能夠強烈影響D型細胞週期蛋白的表達水平，細胞中其他細胞週期蛋白的水平受細胞內訊號的調控並與細胞週期的程序嚴格一致。因此，細胞透過R點之後，cyclinE-CDK2複合體被啟用，其他細胞週期蛋白-CDK複合體的形成也符合一定的程式而不依賴於細胞外的生理訊號。細胞週期的這種協調運轉部分是由於細胞週期某時相中的細胞週期蛋白-CDK複合體能啟用下個時相，並且抑制上個時相的活化而產生的。
clin-CDK複合體在不同細胞週期時間點被啟用。
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癌症中的細胞週期調控
隨著1986年發現了Rb基因，同時也發現該基因編碼一個約105kDa的磷酸化核蛋白，這個蛋白被稱為pRb，在多種腫瘤細胞都發現該蛋白質的缺失或結構缺陷。
已有的試驗結果顯示，pRb的磷酸化與細胞週期的程序相一致。隨著細胞透過M/G1期轉化點，pRb上絕大多數磷酸化基團被水解去除，pRb保持非磷酸化狀態；當細胞透過G1期後，pRb被加上少量的磷酸化基團，產生低磷酸化pRb；然而，當細胞透過R點後，cyclinE-CDK2大量磷酸化pRb，使pRb保持高度磷酸化狀態；在剩下的整個細胞週期中，pRb的磷酸化持續增加，直到細胞進入M期。
許多證據表明，當細胞透過R點門控後，在G1早期和中期起生長抑制作用的pRb被高度磷酸化而失去活性，繼而成為部分或完全無活性的生長抑制因子。實際上，pRb就像這扇大門的守護者一樣，使這條通道保持關閉狀態，直到pRb被高度磷酸化而失去生長抑制功能，這扇大門才打開，才能允許細胞進入G1晚期及後續的細胞週期時相。
這加深了我們對腫瘤細胞轉化過程的理解：在正常細胞中Rb發揮腫瘤抑制基因的功能，因此，Rb基因透過其編碼蛋白pRb以某種方式抑制細胞的增殖。腫瘤發生後，所有腫瘤細胞中存在過量啟用的有絲分裂訊號通路，有絲分裂訊號轉導透過Ras使pRb先低磷酸化最終高度磷酸化，這種磷酸化作用的啟動是透過誘導編碼cyclinD基因的表達來實現的，這最終導致pRb的功能失活，進而產生有絲分裂訊號釋放。
人類癌症細胞生長調控失控的原因中，最直接的就是突變導致的Rb基因失活。此外，在多種人類腫瘤細胞中另一種致使pRb功能失活的策略就是表達極高水平的cyclinD1，這種現象在乳腺癌細胞中十分常見。癌細胞採取的另一種更加曲折的、使pRb機制失活的方式是阻斷腫瘤抑制蛋白p16INK4A的表達。缺失p16INK4A蛋白會導致cyclinD-CDK4/6激酶過度活化，從而使pRb磷酸化失去了剎車機制，最終導致pRb磷酸化失調和被滅活。
參考文獻：
1。 《The biology of CANCER》second edition。 Robert。A Weinberg
2。 《癌生物學》詹啟敏 劉芝華 主譯
