透過能量限制飲食和特殊氨基酸限制飲食來抑制腫瘤生長，是當前抗癌研究的一個重要方向［1］。但這種方式往往會引起機體的不良後果，如體重下降、疲勞、虛弱［2］。
因此，
透過補充特定營養元素，而非限制飲食的干預策略也成為腫瘤治療探索的新方向。
一些小鼠的研究表明，補充攝入組氨酸和甘露糖可以抑制腫瘤生長［3， 4］。此外，在小鼠的飲食中新增ω-3（n-3）多不飽和脂肪酸（PUFA）也能發揮潛在抗腫瘤作用［5］。
雖然飲食中補充PUFA相比能量限制飲食更方便易行，然而
n-3 PUFA飲食抗腫瘤的有效性，攝入劑量和模式，以及具體作用機制仍尚不清楚，有待進一步研究
。
近期，來自比利時魯汶大學實驗與臨床研究所（IREC）的Olivier Feron研究團隊在《細胞·代謝》期刊發表重要研究成果［6］。他們的研究表明，
增加飲食中PUFA攝入，會促進酸性腫瘤微環境中癌細胞的脂質過氧化，誘發癌細胞鐵死亡，從而發揮抗腫瘤作用
。
論文首頁截圖
既往大量研究表明腫瘤生長高度依賴於脂肪酸攝取和氧化。在作者的前期研究中，他們發現腫瘤酸中毒與脂肪酸代謝重構密切相關，外源性脂肪酸攝取可作為其發生β氧化的原料，並促進甘油三酯在脂滴中累積［7］。
研究人員首先分別在酸性（pH 6。5）和中性（pH 7。4）培養條件下，用不同型別脂肪酸處理腫瘤細胞。結果顯示，酸性條件下，不同來源的腫瘤細胞將脂肪酸累積到脂滴的能力更強。同時，
酸性環境中腫瘤細胞會攝取更多n-3和n-6 PUFA，同時將其儲存到脂滴中，且脂滴大小和數量與PUFA的雙鍵數量成比例增加。
n-3和n-6 PUFAs優先累積到酸性腫瘤細胞的脂滴中，且與雙鍵數量成正比（n-6 PUFAs： C22：5， DPA > C20：4， ARA > C18：2， LA； n-3 PUFAs： C22：6， DHA > C20：5， EPA > C18：3， ALA）。
細胞毒性實驗表明，在酸性環境下，
n-3和n-6 PUFAs均呈現劑量依賴性的抑制腫瘤細胞生長
，而對中性環境腫瘤細胞無明顯影響。無論在什麼條件下，棕櫚酸
（PA，為飽和脂肪酸）
和油酸
（OA，為單不飽和脂肪酸）
都不能發揮抑制腫瘤生長的作用。
此外，n-3和n-6 PUFAs的腫瘤抑制作用與其雙鍵數量成正比，並且這一作用在酸性被中和之後被逆轉。
n-3和n-6PUFAs在酸性腫瘤細胞發揮細胞毒性作用
那麼在酸性環境條件下，n-3和n-6 PUFAs誘導腫瘤細胞死亡的機制是什麼呢？
由於活性氧能引發PUFAs發生過氧化，形成丙二醛（MDA）等過氧化物，進而引起細胞死亡；以及n-3和n-6 PUFAs的細胞毒性作用與雙鍵數量密切相關，因此研究人員推測：是PUFA發生脂質過氧化，從而導致腫瘤細胞死亡。
Feron團隊透過C11-BODIPY 581/591熒光探針和MDA檢測脂質過氧化，結果發現，
酸性條件下腫瘤細胞顯示出更高的氧化能力。如果將腫瘤細胞暴露在不同脂肪酸中，細胞在酸性條件下脂質過氧化水平更高，且與雙鍵數量成正比。
n-3和n-6PUFAs在酸性條件下優先發生脂質過氧化
上面的研究結果讓Feron和他的同事們想起了鐵死亡。
鐵死亡是一種鐵依賴性的調節性細胞死亡形式，由過度的脂質過氧化引起，它與各種型別腫瘤的發生和治療反應相關。
那麼n-3和n-6 PUFAs引起腫瘤細胞毒性的機制，是否與其誘發鐵死亡相關呢？
Feron團隊用鐵死亡誘導劑erastin和RSL3處理3D腫瘤球體，發現它們均能顯著增加DPA（二十二碳五烯酸）和DHA（二十二碳六烯酸）這兩種PUFAs在3D腫瘤球體中的細胞毒性作用。
而使用抗氧化劑維生素E和鐵死亡抑制劑ferrostatin-1和liproxstatin-1能抵抗PUFAs誘導的細胞死亡。
此外，Feron團隊還發現，在酸性條件下，腫瘤細胞中與鐵死亡相關基因如GPX-4、SLC7A11、DHFR和FSP-1的表達均發生改變。這些結果說明，
n-3和n-6 PUFAs的細胞毒性確實是由脂質過氧化誘發的鐵死亡引起。
n-3和n-6PUFAs誘發酸性腫瘤細胞發生鐵死亡
既然n-3和n-6 PUFAs對腫瘤細胞具有強烈的細胞毒性，那麼為何細胞會攝取PUFAs並將其儲存到脂滴中呢？
Feron和他的同事們推測：脂滴可能是腫瘤細胞抵抗脂質過氧化的保護機制。
為了證實這一猜想，Feron團隊使用二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT）抑制劑防止酸性腫瘤細胞的脂滴形成。結果發現
DGAT抑制劑顯著增加了DHA誘導的酸性腫瘤細胞中MDA產生，這提示DGAT抑制劑促進PUFAs誘導的脂質過氧化
。
於是，研究人員進一步檢測了DGAT抑制劑對n-3和n-6 PUFAs誘導的細胞毒性影響。結果表明，
DGAT抑制劑增加了DPA和DHA對酸性條件下細胞的細胞毒性作用，且DGAT1和DGAT2抑制劑聯用比單藥有更強抑制作用
。
此外，使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1和liproxstatin-1均能阻止DGAT抑制劑這一作用。
這些結果表明，
用DGAT抑制劑阻止PUFAs在腫瘤細胞的脂滴中累積，能選擇性促進酸適應腫瘤細胞的鐵死亡。
DGAT抑制劑增強n-3和n-6PUFAs對酸性條件腫瘤細胞的毒性作用
最後，研究人員還在體內驗證了PUFAs的抗腫瘤作用。
他們使用富含OA對照或DHA的等熱量飼料餵養小鼠。結果顯示，DHA飲食小鼠血清和組織中n-3 PUFAs水平顯著增加。與正常飲食和富含OA飲食小鼠相比，
高DHA飲食能顯著抑制荷瘤小鼠體內腫瘤生長，同時延長小鼠生存期
。
使用DGAT1抑制劑能進一步抑制高DHA飲食小鼠的腫瘤生長
。
此外，使用鐵死亡誘導劑柳氮磺吡啶和erastin，能協同增強高DHA飲食對小鼠腫瘤生長的抑制作用，而鐵死亡抑制劑ferrostatin-1則削弱了高DHA飲食的抗腫瘤作用。
這些結果表明
n-3 PUFAs飲食可以透過誘導腫瘤細胞鐵死亡，從而發揮抗腫瘤作用。
高DHA飲食和DGAT抑制劑協同抑制腫瘤生長，同時延長小鼠生存期
總的來說，本研究證實，
透過飲食補充n-3和n-6 PUFAs能對誘導酸性環境的腫瘤細胞發生鐵死亡，而對pH正常的組織細胞影響不大，並且這種作用能透過抑制脂滴形成和鐵死亡誘導劑協同增強。
巧的是，在實體腫瘤中，由於腫瘤組織迅速增長，而瘤內血管系統不完備，這些會導致腫瘤組織內氧氣不足，因此腫瘤細胞優先使用無氧糖酵解進行能量代謝（Warburg效應），
導致乳酸積累
。此外，腫瘤細胞也會將細胞內H+運輸到細胞外。
正是
這些細胞反應造成腫瘤微環境pH降低，整體呈酸性環境，給補充n-3和n-6 PUFAs殺死癌細胞提供了潛在的機會
。
基於以上研究成果，研究人員認為本研究的意義在於闡明
膳食補充PUFA或能作為一種選擇性輔助抗腫瘤方式。尤其在靶向鐵死亡的腫瘤治療方案中，PUFA或能協同增強抗腫瘤效果。
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參考文獻：
［1］ Dierge E， Larondelle Y， Feron O。 Cancer diets for cancer patients： Lessons from mouse studies and new insights from the study of fatty acid metabolism in tumors。 Biochimie。 2020；178：56-68。 doi：10。1016/j。biochi。2020。08。020
［2］ Dierge E， Feron O。 Dealing with saturated and unsaturated fatty acid metabolism for anticancer therapy。 Curr Opin Clin Nutr Metab Care。 2019；22（6）：427-433。 doi：10。1097/MCO。0000000000000601
［3］ Kanarek N， Keys HR， Cantor JR， et al。 Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity。 Nature。 2018；559（7715）：632-636。 doi：10。1038/s41586-018-0316-7
［4］ Gonzalez PS， O‘Prey J， Cardaci S， et al。 Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy。 Nature。 2018；563（7733）：719-723。 doi：10。1038/s41586-018-0729-3
［5］ Van Blarigan EL， Fuchs CS， Niedzwiecki D， et al。 Marine ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Fish Intake after Colon Cancer Diagnosis and Survival： CALGB 89803 （Alliance）。 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev。 2018；27（4）：438-445。 doi：10。1158/1055-9965。EPI-17-0689
［6］ Dierge E， Debock E， Guilbaud C， et al。 Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects。 Cell Metab。 2021；S1550-4131（21）00233-3。 doi：10。1016/j。cmet。2021。05。016
［7］ Corbet C， Bastien E， Santiago de Jesus JP， et al。 TGFβ2-induced formation of lipid droplets supports acidosis-driven EMT and the metastatic spreading of cancer cells。 Nat Commun。 2020；11（1）：454。 Published 2020 Jan 23。 doi：10。1038/s41467-019-14262-3
