像許多神經系統疾病一樣，我們不太瞭解脆弱的X綜合徵。但是，在研究了這種疾病幾年後，Lynne Maquat的實驗室知道兩件重要的事情：在細胞生長和存活中起關鍵作用的AKT酶和被稱為NMD（胡說八道介導的mRNA衰變）的質量控制途徑都在脆弱的X中超速行駛。
在《
分子細胞
》雜誌上的一項新研究中，該團隊揭示了這兩個主要參與者是如何相互作用的，強調了一種複雜的分子舞蹈，可以為未來治療脆弱X綜合徵的發展提供資訊。
兩條要走的路
AKT是細胞訊號傳導的樞紐，幫助細胞就細胞生長、增殖和蛋白質產生等重要過程進行溝通。當細胞受到壓力時——例如，在癌症、糖尿病、心臟病和神經系統疾病（包括脆弱的X）中——作為細胞生存機制的一部分，AKT可以傳送太多（或太少）訊號或資訊。
NMD就像一個分子指南，幫助我們的細胞做出明智的決定，（在大多數情況下）改善細胞功能並有助於良好的健康。例如，NMD透過標記和銷燬帶有可能導致疾病的錯誤遺傳指令的mRNA（訊息RNA）來支援基因表達。它還幫助我們的細胞適應發育和環境的變化，並更快地對某些刺激做出反應。
聯合牽頭研究作者Hana Cho博士和Elizabeth Abshire博士發現了AKT和NMD如何在脆弱的X背景下相互作用：
該團隊從缺乏FMRP蛋白的神經幹細胞開始，FMRP蛋白是正常大腦發育所必需的。當個體不製造這種蛋白質時，就會發生脆弱X綜合徵。
他們表明，當AKT超速行駛時（就像在脆弱的X中一樣），它會開啟NMD發生所必需的分子。
因此，當AKT高時，NMD會被超啟用。
藥物雙重打擊
更進一步推進這些發現，該團隊用一種名為Afuresertib的藥物治療了模擬脆弱X綜合徵的神經幹細胞，該藥物抑制AKT，目前正在第一階段和第二階段臨床試驗中進行幾種型別的癌症。他們發現，在脆弱的X細胞中阻斷AKT不僅降低了其活性，還降低了NMD。當AKT被抑制時，細胞的作用更像典型的非疾病細胞。
Maquat實驗室的博士後研究員Abshire說，正常化導致脆弱X綜合徵的兩種主要途徑是一個令人興奮的發展，使用一種已經透過早期臨床試驗並已被證明對患者安全的藥物，這使我們領先一步，而不是從全新的分子開始。關於AKT和NMD的相互作用，我們還有很多不知道的地方，因為它們都是影響和調節細胞中多種活動的大規模途徑，但這項工作提供了良好的方向。
研究的後續步驟包括服用阿富列西替布等藥物，並在脆弱X的小鼠模型中進行測試，以確定團隊在細胞中發現的東西（AKT下降
，
NMD下降）是否也發生在生物體中。
深入研究疾病機制
AKT由胰島素刺激或刺激發揮作用。這項研究首次表明，細胞外訊號傳導（發生在細胞外的事情，如胰島素的增加）改變了被稱為外顯子結複合物或EJC的標記的身份。由Lynne E發現。Maquat博士，羅切斯特大學RNA生物學中心的創始主任，EJC在滿足某些條件時推廣NMD。Cho和Abshire表明，AKT出乎意料地是構成EJC的蛋白質複合物的成員，這對正常基因表達很重要。
透過揭示AKT訊號改變NMD和基因表達的新機制，我們對疾病機制有了更全面的瞭解。我們對這種重要訊號通路瞭解得越多，我們就越能考慮抑制其多動性的目標，”相應研究作者和J的Maquat說。Lowell Orbison在羅切斯特大學醫學和牙科學院捐贈主席兼生物化學和生物物理學教授。當我們考慮藥物時，這為我們如何理解脆弱的X和癌症等疾病中失調的途徑增加了另一個方面。
在這項研究中，該團隊還詳細介紹了他們開發的一種新工具，用於篩選抑制NMD的潛在藥物，NMD在脆弱的X和一些癌症中具有超活性。
除了Maquat、Cho和Abshire，Maximilian W。Popp和Christoph Pröschel也是羅切斯特大學醫學和牙科學院的，以及Joshua L。Schwartz和Gene W。加州大學聖地亞哥分校的Yeo為這項研究做出了貢獻。這項研究由國家衛生研究院的R01給馬卡特，R21給普勒舍爾，以及羅切斯特大學教務長授予馬卡特和普勒舍爾的獎項。
