萬曆四十六年（1618年），廣東下起了大雪，這標誌著“小冰河時期”的開始，（ 小冰河時期是指明朝末年以後、鴉片戰爭以前，當時整個中國的年平均氣溫都比現在要低，夏天大旱與大澇相繼出現，冬天則奇寒無比，不光河北，連上海、江蘇、福建、廣東等地都狂降暴雪）從這時開始中國遭到了持續乾旱和低溫的侵襲，朝末年中國內地大部分地區進入小冰河時期，全國性的旱災蝗災和鼠疫長年反覆上演。對於一個龐大的農業國家根本無力抗拒這種打擊。伴隨著自然災害而來的是內部的暴動，東北和西南地區發生的叛亂。
闖王：李自成
崇禎十年-崇禎十四年（1637年-1641年），中國華北地區連續4年大旱，漕河干枯，黃河干枯了，而長江和淮河竟然已經全部封凍。
崇禎十四年（1641年），
在山西北部一個春季乾旱荒野上的午後，一隻因為體內鼠疫菌正在大量繁殖，而堵塞消化道無法吸血的跳蚤，跳上一隻灰老鼠身上拼命的叮咬它，這時大量的鼠疫菌進入被叮咬的灰老鼠體內。於是鼠疫菌在這個身材比跳蚤大無數倍的新家更加快速的繁衍，十多個小時以後，灰老鼠開始出現高熱症狀，它的內臟開始潰爛出血。
在灰老鼠死時，它體內的大量鼠疫菌開始轉移到附件的其他老鼠身上，隨後從一個老鼠家庭向另外的老鼠家庭傳染。常年乾旱食物減少，老鼠們身體虛弱，免疫力下降，很快整個地區，都佈滿了鼠疫菌。乾旱缺水也導致了鼠疫菌以更快的速度繁殖，很快數量龐大的老鼠種群都攜帶了細菌，透過和人類的接觸，甚至飢不擇食的人類將感染後的老鼠吃下去等等行為，都使得鼠疫的傳播速度大增。很快成群結隊的帶菌老鼠由於高熱導致身體炎熱難忍，它們到處尋找水源拼命的喝水。於是為了尋找水源，老鼠們集體出發，開始了向四面八方搬家的歷程，在這個旅程中更多被感染的老鼠加入了搬家大軍。
電影【大明劫】截圖：孫傳庭出征
崇禎十六年（1643年），是明朝滅亡的前一年，蔓延整個華北的鼠疫又傳入北京，“京師大疫，死亡日以萬計。”“死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕，無人收殮者”。由於瘟疫死亡人數實在太多，當時北京城內甚至出現了有的人戶全部死光，甚至連收屍人都沒有的慘況。當時，北京城內的人口約為100萬人，在這場明朝滅亡前一年的大瘟疫中，北京城預估死亡人數高達20多萬人，而剩餘的人也奄奄一息。
崇禎十七年（1644年），即明朝滅亡當年，這時京師的死亡人數日以萬計，慘象至於“死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕。”到了1644年開春，瘟疫又在北京復發，此時，李自成的軍隊也從陝西順利推進到北京附近，當時，北京城內因為鼠疫人口死亡率已經達到了40%左右，由於死人太多， 當時北京城中許多街巷都已冷落得無人行走，而負責保衛北京的明軍京城三大營（五軍營﹑三千營﹑神機營），有資料統計，北京爆發瘟疫之初有2。7萬匹戰馬。但到了李自成破城之前，北京軍隊中能夠作戰的馬匹僅剩下了1000匹。而北京城計程車兵更是由10萬銳減到了5萬，即便是僥倖存活下來計程車兵，他們也因為身體虛弱、衣著狼狽而失去了戰鬥力。加上欠餉太久，當時士兵們已經全無鬥志。 因此，當李自成的軍隊於1644年農曆三月兵臨城下時，已經被瘟疫折磨得半死不活的北京城立刻土崩瓦解，隨後，崇禎皇帝在無人來朝的孤獨中，在紫禁城後的景山淒涼上吊自殺，明朝至此宣告滅亡。
電影［大明劫］截圖：瘟疫中死去的人
而入駐北京城的大順軍也很快大面積感染瘟疫，因此在北上山海關與吳三桂的軍隊決戰時，大順軍10萬軍隊就有4萬人不能隨行，在山海關慘敗後，李自成又率領大順軍殘部退出北京，並將鼠疫帶到了明朝其他地境繼續廣泛傳播。
據後世學者統計，這一次瘟疫損失了約一千萬以上的人口。可以說，這次瘟疫也是導致明朝滅亡的根本原因之一。
