登基後的朱棣，為了彰顯功績，特命解縉領三千多國子監監生，編纂一部包羅永珍的百科典籍：《永樂大典》。當時朱棣，不但讓多年不問政事的姚廣孝負責監督編纂該書，還對解縉說過這樣一段話：讀書人口袋裡有了一定積蓄，都知道買書，更何況是朝廷？書籍的價值不能用銀錢來衡量，我願蒐羅天下書籍，編纂成一部讀書人、庶民都能從中獲益良多的奇書。這就是說朱棣願意傾大明舉國財力，去搜集天下書籍，編纂《永樂大典》。
解縉果然沒有讓朱棣失望，三千多國子監監生最終編纂的《永樂大典》囊括：經史子集、儒道釋、工技、戲劇話本小說、農業、醫學、天文星象等多個領域。該書分門別類，上承先秦下迄明初，共吸收八千餘本古書。
然而令人感到無比惋惜的是，這本中國“第一百科全書”的正本，隨後竟然神秘的消失了。它的下落一直是一個未解之謎。朱棣遷都北京時，特命朱高熾負責遷都事宜。王都北京竣工後，朱高熾特意將該書放在皇宮三大殿，臨近的文樓內。1557年，文樓附近突然發生一場火災，擔心該書被大火焚燬的嘉靖帝，一夜之間連降三道旨意：命人務必妥善保護好《永樂大典》。由此便可知該書的珍貴程度以及明朝歷任皇帝中。
嘉靖帝是最重視、喜愛該書的，一場大火，讓嘉靖更加愛惜《永樂大典》。覺得該書無比珍貴的嘉靖帝隨即下令，讓人重新抄錄一部《永樂大典》的副本。抄錄工作歷時四年，直到嘉靖帝駕崩副本《永樂大典》也沒有抄完。等到副本抄完後，新皇又下令將正本送至大明陪都的文淵閣內，副本留在京城皇史宬。可是就在將該書送往文淵閣之際，《永樂大典》的正本卻莫名其妙的失蹤了，從此史書對於該書正本，也沒有了記載。後世史學家對於這本“中國第一百科全書”的下落，做出過以下幾種推測：
也許是毀於大火，也許是毀於乾隆：兩度在北京做過官的史學家全祖望曾有幸接觸過《永樂大典》的副本。全祖望曾說過：順治帝閒暇之餘，喜歡博覽群書，偶然的一次機會，他才知道《永樂大典》的正本被順治帝收藏在乾清宮內。康熙繼位後，喜歡讀書的他，又將《永樂大典》的正本放在了皇史宬的書架上。副本則被康熙命人移存到了翰林院。鮮少有人知道，該書正本就在皇宮大內。按照全祖望的說法，咱們能知道《永樂大典》正本的丟失，應該是發生在雍正執政以後。
後世有人認為該書正本是毀於嘉慶年間的一場大火。但編者卻有一種不同的猜測。既然多位帝王都如此重視該書，那他們又怎會不妥善保護該書呢？《永樂大典》正本的神秘丟失，必然是在特殊情況下突然發生的。雍正帝死後，乾隆曾降旨將為雍正煉丹的道士驅逐出皇宮。當時煉丹道士所用的丹爐，書籍，硃砂、藥材，都被乾隆下令焚燬。咱們可以想象一下，當時的場面一定極度混亂，《永樂大典》的正本是不是在這時丟失或是被焚燬的呢？等到紀曉嵐奉命編纂《四庫全書》時，用到的只不過是翰林院內珍藏的該書副本。
藏在永陵內：擔任過錢鍾書先生考古助手的學者欒貴明，在1999年提出了另一種觀點：《永樂大典》的正本很可能在明嘉靖帝下令抄書後不久，就被帶入了嘉靖帝的陵墓中。換言之清朝全祖望看到的兩部《永樂大典》，都是副本。因嘉靖帝過度喜愛該書，他就特意留下遺命，將該書正本放入自己的陵墓中，陪伴自己。
總結：從明朝一眾皇帝墓中，發現《永樂大典》正本最大的可能，還是嘉靖帝的永陵。長陵發現該書正本的可能性微乎其微。雖然以上這些都是後世史學家的猜測，但有一點還是很讓人擔心的。該書存世已經有五百多年，如果它真的在某一座皇陵內，將極有可能因為墓中潮溼的環境已經發生損壞。這也是當年郭沫若先生急於挖掘明十三陵的原因。題外話：乾隆帝一生極度喜愛古玩字畫。按照全祖望所說進行推理，該書正本是不是也有可能被乾隆帝帶入陵墓中，隨後又被孫殿英盜走了呢？
