公元339年，陶侃死後，庾亮升遷都督江、荊、豫、益、梁、雍六州諸軍事，領江、荊、豫三州刺史，進號徵西將軍，開府儀同三司假節。亮堅決辭讓開府，遷鎮武昌。石勒去世，庾亮想趁此機會北伐。
因為庾亮大權獨攬，對誰都不放心，激反了當時手握重權的功臣蘇竣，那蘇竣一度攻破建康城。若不是宰相王導、大臣卞壼等竭力平叛，皇家威儀蕩然無存。
所以想為王室立功，北伐收復中原。他在江漢間做了一番軍事佈置，派司州刺史桓宣鎮守襄陽，梁州刺史庾懌鎮守魏興，南郡太守庾翼鎮守江陵，豫州刺史、徵虜將軍毛寶與西陽太守樊峻率領精兵萬餘鎮守邾城。派參軍李松攻破了成漢的巴郡和江陽。庾亮向朝廷上書請求率領十萬人馬移防石城，做出擊後趙，北伐中原的準備。但是朝廷認為物資儲備不足，不能進行大規模的軍事行動。
而太常蔡謨更是做了精闢的分析：認為後趙現在勢力強盛，只可憑藉長江天險防守，還沒有到北伐的時機。朝廷上的意見大都與蔡謨一致，庾亮移防石城的打算沒有實現。左衛將軍陳光上書請求進攻後趙，朝廷命陳光進攻壽陽，也被蔡謨諫止。庾亮沒有灰心，繼續向朝廷上書，請求移防石城，做北伐的進取準備。
陶侃駐守武昌時，不少將領說：我們應當派兵駐守邾城，北方多了一道屏障，南方不是更安全嗎？
陶侃笑而不答，也不派兵。下面的人搞不懂他葫蘆賣什麼藥，反反覆覆地勸。一天，陶侃帶著這些“主戰派”來到江邊，指著前方說：邾城在江北，我們如果派兵過去，供給是個大難題。士兵沒有足夠的食物，就會搶劫北方的人，胡人憤怒，必然要來攻擊。邾城只是一座孤城，背後是長江，怎麼能夠守得住呢？這是個火藥庫，大家不要去碰，長江才是禦敵的天險。
手下的將領聽了後，恍然大悟。
庾亮卻做這種愚蠢的部署，將平定“蘇峻之亂”時屢立奇功的優秀年輕將領毛寶派去鎮守邾城，就這一部署足以可見他與陶侃之間的差距。
結果引起了後趙主石虎的注意，石虎一看，居然跑到家門口來伸手踢腳、耀武揚威，明顯挑釁啊。他火爆脾氣，哪裡受得了，當即毫不猶豫的派出以夔安為主帥的進攻團隊，率領石鑑、石閔、李農、張豺等五將軍，士兵五萬進攻荊州和揚州，派兩萬騎兵進攻邾城。
毛寶向庾亮求援，庾亮卻認為邾城堅固，不發援兵。當年九月，石閔殺晉將蔡懷，敗晉軍於沔陰；夔安、李農攻破了沔南；朱寶在白石擊敗晉軍，東晉鄭豹等五將軍陣亡；張豺攻破了邾城，晉軍六千多人陣亡，毛寶、樊峻在突圍中溺水身亡；夔安進拒胡亭，進攻江夏，東晉義陽將軍黃衝、義陽太守鄭進投降。在石城，夔安遇到了東晉竟陵太守李陽的頑強抵抗，李陽擊敗後趙軍隊，陣斬五千多敵人。後趙這才撤退，轉略漢東，將七千多民戶遷到幽州和冀州。
庾亮卻是無知者無畏，以為邾城城池堅固，守住肯定沒問題，在家坐等好訊息。邾城很快被攻陷，東晉兵士潰敗，逃往城外，但南邊是茫茫江水。6000多人跳到江中淹死，全軍覆沒，毛寶也令人痛心地溺死水中。
由於庾亮的失策，使得北伐還沒有行動，東晉就遭到喪師失地的慘敗，庾亮不但未能北伐，還上書向成帝謝罪，請求自貶三級。朝廷下詔讓他恢復原職，不久，又拜他為司空，其餘官職依舊。
然而，自從邾城失陷後，第二年，庾亮憂悶成疾，沒過多久就在懊悔中死去。
