我們再次對小白鼠灌胃別嘌醇11天，
劑量是20mg/kg，相當於75kg成年人服用150mg
；在採血前一天，使用代謝籠收集了小白鼠在24小時內產生的尿液。
檢測結果顯示，給藥組與正常組相比，尿量增加了1。10倍。給藥組的尿液中尿酸濃度下降了65。5%、次黃嘌呤濃度增加了20。7%，黃嘌呤的濃度增加了10。1倍。
次黃嘌呤的24小時排洩量增加了1。5倍，黃嘌呤的24小時排洩量增加24。3倍！
小鼠的血液樣本檢測結果顯示，別嘌醇組與正常組相比，灌胃別嘌醇1小時之後，血清尿酸降低了99。6%，次黃嘌呤和黃嘌呤分別升高了5。20倍和1。29倍。
腎臟勻漿檢測結果顯示，別嘌醇組與正常組相比，黃嘌呤含量增加了6。4倍。
解剖結果顯示，灌胃別嘌醇組腎臟發生肉眼可見病變的機率是8/10，病變程度越強的腎臟，其勻漿中黃嘌呤含量越高。
病理切片結果顯示：部分腎臟出現腎間質炎性細胞浸潤，遠端腎小管擴張，管腔增大，腎小管上皮細胞空泡化並有細胞壞死脫落到管腔中，內部刷狀緣結構消失等病理特徵。
簡言之，灌胃別嘌醇過後，小鼠排尿量增加，血液和尿液中的次黃嘌呤和黃嘌呤濃度大幅升高，這兩種嘌呤的排洩總量也增加。腎臟中黃嘌呤濃度大幅升高。這些實驗資料顯示，灌胃別嘌醇引起小鼠的腎臟損傷，與黃嘌呤在體內的增加有關。
接下來我嘗試解析一下別嘌醇導致腎損傷的原因和機理中的一部分。
先說結論和觀點——有種腎虧不是被掏空，而是被撐爆。和非布司他很類似，別嘌醇降尿酸的同時導致了次黃嘌呤和黃嘌呤的濃度大幅升高，排洩總量大幅增加，加重了腎臟的工作負擔；而且黃嘌呤結晶沉積在腎臟裡面，堵塞和損壞腎小管。
然後，我展開分析。首先，我們來看幾個資料，灌胃別嘌醇組的小鼠；24小時尿液中黃嘌呤濃度為601。6μmol/L，超過黃嘌呤的溶解度30%以上，而這只是一個平均值，峰值濃度會更高。在其腎臟中，每克組織含有黃嘌呤高達286。7微克，超過溶解度至少260%。這種過飽和狀態就增加了結晶和沉積的機率。
小鼠的腎臟病變，就是從黃嘌呤在腎小管內結晶開始，逐步演變為堵塞或撐破腎小管，腎功能因此而受損。
切片中看到的腎小管管腔增大，其擴大的空隙，就是黃嘌呤結晶沉積所在的位置。而此時，給藥組的血清黃嘌呤濃度為59。1μmol/L，遠沒到飽和濃度；這個現象需要特別注意和警惕。因為這與尿酸的表現完全不同，通常臨床上認為，高尿酸患者的血尿酸濃度超過飽和濃度420μmol/L，才可能結晶。由此可見，黃嘌呤比尿酸更容易在體內形成結晶，並在臟器內沉積，對身體的危害更大。
換一個角度可以看到，與正常組相比，灌胃別嘌醇組的小鼠尿液中，次黃嘌呤和黃嘌呤的總排洩量分別增加了1。5倍和24。3倍，它們大幅加重了腎臟的工作負荷。於此同時，尿酸的總排洩量略有降低。
接下來的角度是，正常組的血清和尿液中，次黃嘌呤濃度分別為4。4μmol/L和118。7μmol/L；黃嘌呤濃度分別為25。8μmol/L和54。1μmol/L；尿酸的濃度分別為30。5μmol/L和669。2μmol/L。由此可見，生命有機體，特別是腎臟，對尿酸的耐受能力高於黃嘌呤和次黃嘌呤。
除了以上和非布司他一樣的黃嘌呤結晶導致的腎臟損傷，別嘌醇還有其自身的特點。別嘌醇本身及其代謝產物也會引起腎臟損傷：別嘌醇與次黃嘌呤結構非常相似，經肝臟代謝生成氧嘌醇，兩者完全經由腎臟排洩，腎臟負擔相對更高。
腎功能不全時，氧嘌醇半衰期延長，排出量減少，堆積量增加，難以被消除，我們在腎臟勻漿中檢測到了氧嘌醇，而且發現，氧嘌醇含量越高的樣本，其腎臟病變程度越深。
所以，別嘌醇導致的腎臟損傷來自兩個方面，除了XOD抑制劑固有的黃嘌呤沉積導致的損傷，還有別嘌醇自身代謝引起的損傷。
好了，關於別嘌醇就聊到這裡，bye bye。
