今年年初，世界衛生組織國際癌症研究機構（International Agency for Research on Cance， IARC）釋出了2020年全球最新癌症負擔資料。2020年全球癌症負擔上升至1929萬新發病例，死亡人數996萬人，確診癌症後5年生存人數為5060萬人。2020年乳腺癌新增人數達226萬，肺癌為220萬，
乳腺癌正式取代肺癌，成為全球第一大癌症。
乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，其發生、發展與癌細胞上的雌激素受體的表達密切相關。
根據病理分型，大約70%的乳腺癌患者是雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）陽性，臨床上均需接受內分泌治療。
然而，這種療法所使用的雌激素受體抑制劑很容易發生耐藥。
如何開發新一代雌激素受體抑制劑對抗耐藥性，是臨床藥物治療上的迫切需求。
近日，美國《國家科學院院刊》（PNAS）線上發表了湖北大學生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室聯合國外科研單位完成的最新成果。他們設計合成了
一類雙機制雌激素受體抑制劑（DMERIs），並揭示了一種有效抑制雌激素受體活性的全新構象模式，為內分泌耐藥性乳腺癌藥物研發提供了新策略。
耐藥性嚴重威脅乳腺癌治療
“雌激素可調節多種生理過程，例如細胞生長、增殖、發育和分化。而雌激素受體與雌激素結合可啟用相關通路從而產生一系列生物學效應。”
論文第一作者、湖北大學副教授閔鑑告訴《中國科學報》，雌激素訊號在乳腺癌的發生發展中至關重要。
論文通訊作者、美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）研究員Kendall Nettles說：“過去幾十年，人們致力於研究雌激素訊號通路在乳腺癌中的潛在作用機制，並發展了抗雌激素療法。”人們普遍認為雌激素受體能夠促進雌激素靶基因的表達，從而導致雌激素刺激下的乳腺癌的發生發展。
目前，臨床上通常使用雌激素受體抑制劑，作為內分泌治療的主要藥物，在雌激素受體陽性的乳腺癌治療中發揮著不可或缺的作用。
然而，論文共同通訊作者、伊利諾伊大學香檳分校教授John Katzenellenbogen介紹，隨著雌激素受體抑制劑的廣泛使用，絕大部分患者在治療過程中出現耐藥性，使得藥物對癌細胞的殺傷作用停止。
“藥物產生耐藥性是乳腺癌治療失敗的主要原因之一，這導致癌症很快復發或惡化，最終造成患者死亡。
這是癌症患者和家屬、醫護人員和癌症研究者面臨的最具挑戰性的問題之一。”Katzenellenbogen說。
“直接拮抗”並不能打敗耐藥性
閔鑑教授介紹，雌激素受體抑制劑主要分為兩類。
一類是選擇性雌激素受體調節劑（SERM）
，這類藥物透過取代雌激素從而阻斷乳腺癌細胞和雌激素受體結合，並阻止雌激素刺激癌細胞生長和分裂，如他莫昔芬及其類似物雷洛昔芬、巴澤多昔芬和拉索福昔芬。
另一類是選擇性雌激素受體下調劑（SERD）
，這類藥物可以顯著下調雌激素受體蛋白水平，如氟維司群。
閔鑑教授強調，上述藥物只能部分抑制雌激素受體的活性，且均包含單一的精準定位的化學側鏈。在對蛋白晶體結構的研究中發現，該側鏈能夠直接干擾雌激素受體的配體結合域中一個關鍵基團——螺旋12的正確定位，阻止雌激素受體對共啟用因子的有效識別，從而切斷下游訊號通路，阻止雌激素受體啟用癌細胞。
“這種透過直接的空間接觸來干擾螺旋12，從而發揮抑制作用的藥物機制，被稱為‘直接拮抗’。
”閔鑑說，目前臨床上使用的雌激素受體拮抗劑都是基於直接拮抗機制的。
代表性藥物的化學結構
“如果把癌細胞看做要攻克的城池，雌激素受體就是城門，雌激素受體上的配體結合域就相當於一把鎖，治療藥物是我們掌握的一把鑰匙。”閔鑑教授解釋道，耐藥性會讓配體結合域的蛋白質發生突變，也就是鎖發生了變化，這時原來的鑰匙肯定開不了鎖，就需要尋找新鑰匙開新鎖，重新攻下城池。
這把新鑰匙就是該團隊
在研究中發現的“間接拮抗”機制。
雙管齊下開啟新鎖
Kendall Nettles介紹，他們的研究篩選了非常多化合物，希望從中找到新的乳腺癌治療藥物。
終於在以5,6-二芳基-7-氧代雙[2.2.1]環庚-5-烯N-芳基磺醯胺（OBHSN）結構為母核的一系列化合物中觀察到了獨特的“間接拮抗”機制。
詳細的晶體結構分析表明，
上述化合物不需要“直接拮抗”中的化學側鏈，僅僅透過磺醯胺連結的芳環影響關鍵螺旋12相鄰的螺旋11的位置，從而間接影響了螺旋12的正確定位，來獲得對野生型乳腺癌細胞的完全抑制，這種獨特的機制被稱為“間接拮抗”。
A）藥物設計理念；B）化合物27和29有效抑制MCF-7增殖。受訪者供圖
為了設計獨特的“新鎖”來解決突變以後的耐藥蛋白，該團隊研究人員在藥物設計中，在用於直接拮抗作用的側鏈之外，添加了特定基團來引起間接拮抗作用，從而將直接拮抗和間接拮抗兩種不同的分子元素設計在一個化合物上。
“我們設計合成了一系列雙機制雌激素受體抑制劑（DMERIs），其中最有潛力的兩個化合物在乳腺癌細胞中特異性靶向雌激素受體，對乳腺癌細胞有非常顯著的殺傷作用，特別是在各種耐藥細胞模型中非常有效。”閔鑑教授說。
DMERI化合物在乳腺癌耐藥模型中的生物活性
為了進一步研究雙機制雌激素受體抑制劑拮抗作用背後的結構生物學機制，他們進行了大量結構生物學研究。
該團隊發現，其中一種雙機制雌激素受體抑制劑對螺旋12產生巨大的干擾，使配體結合域中一個表面更加開放而易於接近，更容易結合共抑制因子，獲得對癌細胞更完全的增殖拮抗。
X光衍射晶體結構分析及氫氘交換質譜研究結果
“這項研究跳出了傳統的固定思維，極大地擴充套件了不作為拮抗主要驅動因素的化合物側鏈的潛在設計原則
，將兩種化學靶向方法——直接拮抗和間接拮抗結合到單一化合物中，使其成為潛在的乳腺癌治療藥物。
我們還探明瞭雙機制雌激素受體抑制劑的結構機制，為新的雌激素受體定向療法提供了一個靈活的平臺，為內分泌耐藥性乳腺癌的藥物研發開拓了新的思路。”閔鑑教授說。
論文資訊：https：//doi。org/10。1073/pnas。2101657118
文章來源：中國科學報
轉載：
醫世象
