隨著新一代ADC藥物的問世，“HER2低表達”這一概念備受臨床重點關注。目前的 HER2 檢測演算法可以區分 HER2 完全陰性（IHC 0，HER2零）的乳腺癌和 HER2 低表達乳腺癌 ［低 （IHC 1+） 或中表達 （IHC 2+，ISH-）］，但由於 HER2 0病例常與 HER2 低病例合併存在，因此我們對 HER2 低表達乳腺癌的臨床和生物學認識有限，也仍不清楚HER2低表達乳腺癌與HER2 0乳腺癌遺傳特徵的差異。為了提供補充資訊並揭示 HER2 低表達乳腺癌的分子特徵和治療見解，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授團隊對 HR陰性/HER2低表達乳腺癌（也稱為 HER2低表達、三陰性乳腺癌 （TNBC））進行了多組學研究，並確定了三個亞組：基底細胞樣 （BSL）、受體酪氨酸激酶相關 （TKR） 和間充質幹細胞樣 （MSL）［1］。研究初步結果已在今年的聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上公佈。
由於TNBC的高度異質性，早在2019年，邵志敏教授團隊就已提出TNBC“復旦分型”，將TNBC分為四種基於mRNA分析的不同亞型，即腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor， LAR）、免疫調節型（immunomodulatory， IM）、基底樣免疫抑制型（basal-like immune-suppressed， BLIS）和間質樣型（mesenchymal-like， MES）。 抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。基於此，邵志敏教授團隊開展了Ib/II期傘式研究，旨在評估不同分子亞組轉移性TNBC患者接受治療的療效，初步結果顯示，16例可評估患者中有10例（62。5%）免疫調節型TNBC患者接受“三聯療法”可達到客觀緩解［2］。而該研究也將HER2低表達TNBC乳腺癌分為三個亞組，基於其不同的臨床病理學特徵，以尋找潛在的治療靶點。我們知道，HER2低表達也具有異質性，包括時空異質性、基因異質性、蛋白異質性等，因此對HER2低表達的判讀也帶來挑戰，未來可能需要更加完善HER2低表達檢測的方式。在現有HER2低表達檢測方式下，目前的研究發現，新一代ADC藥物為HER2低表達患者帶來了新的靶向治療可能，並且也有研究探索了在不同HER2表達水平患者中的療效，並在後續對相關生物標誌物進行分析，亦發現即使是對極低表達的IHC1+患者同樣有效。而本研究透過外部資料集中進行了驗證［1］。有趣的是，TKR亞組（同時存在於 HR陽性和HR陰性 乳腺癌中）激活了 HER2 和下游 MAPK 訊號轉導。 抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。體外和體內患者源性異種移植實驗顯示，酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼或圖卡替尼）預處理可以抑制 HER2 訊號傳導，並透過反饋環誘導無功能 HER2 的累積表達，導致對連續 HER2 靶向ADC的敏感性增加（圖1）。
圖1 圖表摘要
從圖2中可以看出，BSL亞組中表現出較為活躍的是mTOR和mTORC1訊號通路，因此靶向該通路的抑制劑或許是治療該亞組的關鍵；而TKR亞組中，小分子TKI、ADC，還有靶向MAPK訊號通路的抑制劑也是可選擇的治療策略；MSL亞組中，Bortezomib和靶向CSCs通路抑制劑或許也是潛在的治療方案。
圖2 HR 陰性和 HER2 低表達乳腺癌亞組的特徵要點
總之，該研究確定了HER2 低表達TNBC乳腺癌中，BSL、TKR和MSL三個亞組具有不同的臨床病理特徵，或許可以此為根據探尋新的有效靶點，從而為HER2 低表達TNBC 亞型提供潛在的治療策略。
本文轉自腫瘤資訊（由“抗癌管家網站-康愛管家”轉載分享）
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